Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs mit KRAS-Mutationen: Gebrauchsfertiger Impfstoff lässt hoffen

Vielversprechende Phase-I-Ergebnisse in „Nature Medicine“ zu einem experimentellen Impfstoff gegen Rezidive bei KRAS-mutierten Pankreas- und Kolorektalkarzinomen, der künftig gebrauchsfertig („off-the-shelf“) angeboten werden soll, ebnen den Weg für eine Phase-II-Studie.

Samara R., 74, schätzt sich glücklich. Sie kann am Strand spazieren, schwimmen gehen und Fahrrad fahren – alles Dinge, die ihr genommen wurden, als bei ihr im November 2022 Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde. Das Pankreaskarzinom ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten .

Für R., ihre Zeit zwischen Baltimore und Los Angeles aufteilt, begann alles damit, dass sie von anhaltenden Magenbeschwerden heimgesucht wurde, die zu wochenlangem Durchfall führten.

Als sie zum Arzt ging, wurde ihr gesagt, sie solle einfach ein rezeptfreies Medikament einnehmen, um ihre Symptome zu lindern und in den Griff zu bekommen. „Ich wusste, dass es um mehr ging und wollte wissen, was mit mir los war“, erinnert sich die
Patientin. „Also ging ich zu meinem Arzt und machte einige zusätzliche Tests, darunter ein MRT, das zeigte, dass ich Bauchspeicheldrüsenkrebs hatte.“

Nur wenige Wochen nach ihrer Diagnose wurde R. operiert, gefolgt von einer Chemotherapie. Die Chemotherapie war jedoch zu anstrengend für ihren Körper. R. und ihre Familie wussten, dass sie eine andere Behandlung finden mussten, um den Krebs in Schach zu halten, da Bauchspeicheldrüsenkrebs bekanntermaßen sehr resistent gegen Behandlungen ist.

Die AMPLIFY-201-Studie

R. und ihre Familie landeten bei UCLA Health, um mehr über eine klinische Studie zu erfahren, in der ein experimenteller gebrauchsfertiger Impfstoff evaluiert wurde, der nach einer Operation verabreicht wird, um ein Rezidiv bei Hochrisikopatienten zu verhindern oder zu verzögern.

Ein gebrauchsfertiger Impfstoff ist als standardisiertes Produkt konzipiert, welches das Immunsystem dazu anregen kann, Krebszellen zu erkennen und über einen allgemeinen Mechanismus anzugreifen , ohne dass der zeitaufwändige und komplexe Prozess der Entwicklung eines einzigartigen Impfstoffs für jeden Patienten erforderlich ist.

Mit diesem Ansatz können Immuntherapien schneller und mehr Patienten zugänglich gemacht werden, was eines der größten Hindernisse bei der Bereitstellung dieser lebensrettenden Behandlungen für Patienten darstellt.

Dr. Zev Wainberg, Professor für Medizin an der David Geffen School of Medicine der UCLA und Forscher am UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, war einer der Forscher der klinischen Phase-I-Studie.

In dieser Studie verwendeten Wainberg und andere Forscher eine auf die Lymphknoten abzielende Impfung namens ELI-002 2P, die auf KRAS-Mutationen abzielt. Diese Mutationen sind in 25% der soliden Tumoren vorhanden und verursachen etwa 90% der Pankreas- und 50% der Kolorektalkarzinome.

Der Impfstoff enthält synthetisierte Peptide, die wie ein Signal wirken, um das Immunsystem anzuweisen, Krebszellen zu bekämpfen und zu zerstören, die zwei der KRAS-Mutationen, G12R und G12D, tragen – die am häufigsten vorkommenden Varianten bei Karzinomen von Pankreas, Eierstock, Gallenwege und -blase sowie Nichtkleinzelligem Lungenkrebs.

„Dieser Ansatz hat das Potenzial, die körpereigenen, auf mKRAS gerichteten Immunzellen bei einer Vielzahl von Menschen zu stärken“, erläutert Wainberg. „Er [der Impfstoff] ist so konzipiert, dass er einfach herzustellen ist, und sobald er hergestellt ist, kann er sofort verwendet werden, ohne dass eine komplexe Anpassung erforderlich ist. Mir lag es besonders am Herzen, Samera in diese Studie aufzunehmen, da sie eine sehr schwierige Phase der Chemotherapie hatte und an einer Hochrisikoerkrankung litt.“

Nachdem R. als Kandidatin für die Studie zugelassen worden war, zögerte sie nicht, sich anzumelden. Sie begann die Behandlung im August 2023 und erhielt ihre Auffrischungsimpfung im Februar 2024. Sie wird im Beobachtungsteil der Studie bleiben. Derzeit hat R. keine Anzeichen der Krankheit. Und sie ist nicht die Einzige, die ein ermutigendes Ergebnis erzielt hat.

Vielversprechende Ergebnisse

Die Ergebnisse der ersten Phase der Studie, die im Januar 2024 in „Nature Medicine“ veröffentlicht wurden, zeigten, dass der Impfstoff die Tumorbiomarker deutlich senkte, starke T-Zell-Reaktionen hervorrief, was zu einem geringeren Rezidiv- und Todesrisiko bei Patienten führte, und insgesamt als sicher erachtet wurde.

Die von Elicio Therapeutics unterstützte Studie umfasste 25 Patienten (20 Pankreas-,fünf Kolorektalkarzinome) mit mKRAS-getriebenen Krebsarten mit minimaler Resterkrankung nach einer Operation zur Entfernung des Tumors. Jede Kohorte erhielt steigende Dosen von ELI-002, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bestimmen und die vorläufige Antitumoraktivität zu beurteilen.

Die Forscher fanden heraus, dass der Impfstoff bei 84% der Patienten spezifische Immunreaktionen auslöste und bei ebenfalls 84% der Patienten auch ein Ansprechen der Tumorbiomarker-Reaktionen beobachtet wurden. Bei 24% der Patienten wurden die mit dem Tumor assoziierten Biomarker vollständig beseitigt.

Und was vielleicht noch bedeutsamer ist: Patienten mit höheren T-Zell-Reaktionen hatten im Vergleich zu jenen mit geringeren T-Zell-Reaktionen ein längeres rezidivfreies Überleben. Das mediane rezidivfreie Überleben betrug 16,33 Monate.

„Insgesamt zeigt diese Studie vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren, deren Behandlung mit einer Immuntherapie typischerweise schwierig ist“, unterstrich Studienautor Wainberg. „Es wurden noch keine Impfstoffe entwickelt, um ein erneutes Auftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verhindern. Wenn dies bewiesen werden könnte, wäre dies ein wichtiger Fortschritt.“

Was als nächstes kommt: Phase-II-Studie und Hawaii

Um diese vorläufigen Ergebnisse zu validieren, wurde kürzlich eine klinische Phase-II-Studie eröffnet, die eine größere Anzahl von Patienten und eine größere Vielfalt umfassen wird, um die allgemeine Anwendbarkeit des Impfstoffs zu bewerten. Der Impfstoff für diese Phase zudem auf sieben statt nur auf zwei KRAS-Mutationen ab.

Und R., eine halb pensionierte Immobilienmaklerin, ist mit der Planung ihrer nächsten großen Reise nach Hawaii beschäftigt. „Ich mache alles, was ich vor meiner Diagnose getan habe“, sagte Rahman. „Ich kann alles tun, was ich will. Ich kann weite Strecken laufen, schwimmen und wieder Fahrrad fahren.“