Bauchspeicheldrüsenkrebs: Blockade durch Störung des zellulären pH-Gleichgewichtes

Wissenschaftler des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in San Diego (USA) haben einen neuen Weg gefunden, um Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch eine Störung ihres pH-Gleichgewichts zu bekämpfen. In einer neuen Studie berichten die Forscher, wie die Depletion eines Ionentransportproteins den pH-Wert bis zu einem Punkt senkt, der das Wachstum von Pankreaskrebszellen beeinträchtigt.

Bauchspeicheldrüsenkrebszellen benötigen – wie alle Krebszellen – ständig Energie, um ihr Wachstum und ihre Expansion zu unterstützen. Um diesen Energiebedarf zu decken, fördern sie Stoffwechselwege, die normale Zellen nicht nutzen, und produzieren infolgedessen überschüssige Säure, die abgestoßen werden muss. Zunehmend haben sich Wissenschaftler auf die Manipulation des pH-Werts von Krebszellen als Ansatz zur Behandlung von Krebserkrankungen konzentriert, für die wirksame Therapien fehlen.

„Unsere Studie legt nahe, dass eine Störung des zellulären pH-Wertes einen neuen therapeutischen Weg zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs darstellt – einer der tödlichsten Krebsarten, für die es derzeit keine wirksame Behandlung gibt“, sagt Dr. Cosimo Commisso, Assistenzprofessor im Krebszentrum des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. „Wir haben gezeigt, dass ein Natrium-Wasserstoff-Austauscher namens NHE7 eine wichtige Rolle bei Pankreastumoren spielt. Durch seine Unterdrückung können wir den Tod von Krebszellen herbeiführen.“

Natrium-Wasserstoff-Austauschproteine

Die NHE-Familie der Natrium-Wasserstoff-Austauscher sind Transportproteine, die den internen pH-Wert von Zellen und ihren Organellen wie Endosomen und dem Golgi-Apparat regulieren. Sie befinden sich in Membranen und tauschen Wasserstoffionen (H+) gegen Natriumionen (Na+) aus. Sie sind für eine reibungslose Zellfunktion unerlässlich.“Wir stellten die Hypothese auf, dass die erhöhte Säureproduktion in Tumorzellen als therapeutischer Angriffspunkt genutzt werden könnte, und suchten daher nach einer Strategie, um dies gezielt anzugehen“, erklärt Dr. Koen Galenkamp, Postdoktorand in Commissos Labor und Erstautor der Studie. „Bei der Durchsicht einer Reihe von Datenbanken zu Pankreaskrebs stellten wir fest, dass die NHE7-Spiegel bei Tumoren im Vergleich zur normalen Bauchspeicheldrüse höher und bei Tumoren von Patienten mit den schlechtesten Prognosen am höchsten waren.“

Mit diesen Informationen machte sich das Forscherteam daran, die Rolle von NHE7 in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zu verstehen. Sie fanden heraus, dass es sich auf die Golgi beschränkt, wo es Wasserstoffionen importiert. Dadurch entstehen ein saures Milieu und ein entsprechendes alkalisches Zytoplasma, das den Stoffwechsel von Krebszellen unterstützt.

„Deshalb testeten wir, ob wir Pankreaszellen anfällig machen könnten, indem wir NHE7 deaktivieren oder eliminieren, um so den alkalischen zytoplasmatischen pH-Wert zu verhindern, den sie benötigen, um fit zu bleiben“, fügt Galenkamp hinzu.

Durch eine Reihe von Experimenten an Bauchspeicheldrüsenkrebszellen konnte das Forscherteam darlegen, dass die Unterdrückung von NHE7 den pH-Wert des Zytoplasmas der Zelle senkt und den Zelltod auslöst. Die Autoren betonen, dass bei Mäusen, denen menschliche Tumore implantiert wurden, das Entfernen von NHE7 dazu führte, dass diese Tumoren schrumpften oder ihr Wachstum vollständig stoppte.

„Bauchspeicheldrüsenkrebs wird voraussichtlich bald die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den USA sein“, sagt Commisso. „Angesichts der Tatsache, dass die Fünf-Jahres-Überlebensrate für neu diagnostizierte Personen weniger als zehn Prozent beträgt, ist klar, dass wir bessere Therapien benötigen.“ Der Wissenschaftler fügt hinzu: „Diese Studie zeigt das Potenzial des pH-Wertes als Ansatz zur Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Unser nächster Schritt besteht darin, mit dem Conrad Prebys Center for Chemical Genomics – der Einrichtung zur Identifizierung von Wirkstoffen an unserem Institut – zusammenzuarbeiten, um Wege zu finden, NHE7 zu deaktivieren und die Fähigkeit der Golgi, Säure zu binden, einzuschränken. Wären wir erfolgreich, wären Krebszellen nicht dazu in der Lage, den pH-Wert aufrechtzuerhalten, den sie zum Wachstum benötigen.“