Bauchspeicheldrüsenkrebs: IRAK4-Inhibitor CA-4948 bewirkt Sensitivität gegenüber Immuntherapie

Eine neue Studie an Mäusen lässt darauf schließen, dass die Blockade eines wichtigen Entzündungsweges, der bei Bauchspeicheldrüsenkrebs aktiviert wird, die Tumore empfindlich sowohl gegenüber einer Chemotherapie als auch gegenüber einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren macht. Das Überleben der Versuchstiere konnte so mehr als verdoppelt werden.

Die Ergebnisse der gerade veröffentlichten Studie stützen zudem die Rationale einer neuen klinischen Studie, in der dieselbe Behandlungsstrategie bei Personen mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse bewertet werden wird. Die Forscher planen, landesweit in den USA etwa 50 Patientinnen und Patienten darin einzuschließen.

Forschende von der Washington University am Siteman Cancer Center am Barnes-Jewish Hospital und der Washington University School of Medicine werden die nationale Studie leiten, die Teil des Experimental Therapeutics Clinical Trials Network des National Cancer Institute (NCI) ist – einer Zusammenarbeit von Industrie, akademischen medizinischen Zentren und Forschenden, die sich sich mit frühen klinischen Untersuchungen innovativer Krebstherapien befassen. Das Netzwerk umfasst mehr als 30 klinische Standorte in den USA und Kanada.

„Mit dieser Therapie verfolgen wir einen Weg, von dem wir wissen, dass er an der Steuerung der Aggressivität von Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt ist“, sagt Seniorautor Dr. Kian-Huat, außerordentlicher Professor für Medizin und leitender Prüfarzt für translationale Wissenschaft in der nationalen Studie. „Die Ergebnisse dieser Studie sind insofern vielversprechend, als dass sie einen Weg aufzeigten, die Abwehr dieses Tumortyps zu durchbrechen und ihn für unsere Therapeutika anfällig zu machen, einschließlich Kombinationen aus Chemotherapie und neueren Immuntherapien, die T-Zellen stimulieren, um den Krebs zu bekämpfen.“

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler – darunter Erstautor Vikas Somani, ein Postdoktorand in Lims Labor in der Abteilung für Onkologie in der Abteilung für Medizin – fanden heraus, dass das Protein IRAK4 Entzündungen in Pankreastumoren antreibt und zu einer Erschöpfung der T-Zellen führt. Die Forschenden testeten daher den IRAK4-Inhibitor CA-4948 und stellten fest, dass durch diesen die Entzündungssignale in den Tumoren von Mäusen reduziert und die Fähigkeit von T-Zellen verbessert wurde, die Tumore zu infiltrieren und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen abzutöten. Die Therapie sensibilisierte die Tumoren auch für eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Die Arbeitsgruppe stellte fest, dass der IRAK4-Hemmer einen Schlüsselweg namens NF-kappaB abschaltet, der seit Langem für seine Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen bekannt ist. Viele Studien haben sich darauf konzentriert, diesen Signalweg und die seiner Aktivierung nachgelagerten Auswirkungen abzuschalten. Neu an jetzt untersuchten Therapie ist, dass der IRAK4-Hemmer verhindert, dass der schädliche Signalweg überhaupt aktiviert wird.

Bei Mäusen in einem Modell von aggressivem Bauchspeicheldrüsenkrebs stellten die Forschenden fest, dass eine alleinige Behandlung mit dem IRAK4-Hemmer das Überleben im Vergleich zu einem Placebo oder einer Chemotherapie verlängerte. Kombiniert mit einer Chemotherapie führte der IRAK4-Inhibitor zu einer weiteren Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu Placebo oder alleiniger Chemotherapie. Darüber hinaus verlängerte der IRAK4-Inhibitor in Kombination mit zwei Immuntherapien das Überleben signifikant von durchschnittlich 25 Tagen unter Inhibitor-Monotherapie auf durchschnittlich 46 Tage unter einer Kombination aus Inhibitor- und Immuntherapie. Einige der Mäuse überlebten unter der Kombinationstherapie bis zu 100 Tage.

Der IRAK4-Hemmer wird in den USA bereits in klinischen Studien im Einsatz gegen Blutkrebs untersucht. In naher Zukunft soll auch mit einer monozentrischen Studie begonnen werden, in der die Sicherheit und Wirksamkeit des IRAK4-Inhibitors CA-4948 bei Magenkrebs getestet werden wird.