Biomarker lenken Kombinationstherapie beim Melanom in präklinischer Studie

Forschende aus den USA identifizierten einen Weg, Arzneimittelkombinationen auf Grundlage spezifischer Tumorbiologie anzupassen, um die Behandlungsergebnisse bei therapieresistentem fortgeschrittenem Melanom zu verbessern.

„Zielgerichtete Therapie wirkt, indem sie das Hauptsignal, das das Wachstum des Melanoms antreibt, abschaltet, aber Tumoren verfügen häufig über Ausweichmechanismen, die ihr Überleben sichern“, so Dr. Vashisht Gopal Yennu Nanda vom University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston (USA). „Indem wir identifizieren, auf welches antiapoptotische Protein ein Tumor für sein Überleben angewiesen ist, könnten wir Patienten Arzneimittelkombinationen zuordnen, die auf ihre spezifische Tumorbiologie zugeschnitten sind.“

In präklinischen Modellen von Patienten mit therapieresistenten Tumoren wurde die Standardkombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren um einen Wirkstoff zur Blockade von Proteinen der BCL2-Familie ergänzt. Diese Proteine tragen zum Tumorüberleben bei. In einer molekular definierten Subgruppe resistenter Tumoren führte dies zu einer Tumorregression. Der Befund weist auf einen möglichen Ansatz für eine biomarkergeleitete Therapie hin. Die Ergebnisse wurden in „Nature Communications“ publiziert.

Warum Melanome Therapien entgehen und resistent werden

Etwa die Hälfte aller Melanome weist eine Mutation im BRAF-Gen auf, die ein unkontrolliertes Tumorwachstum antreibt. Seit nahezu einem Jahrzehnt ist die Standardtherapie für diese Patienten eine Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren, die initial bei den meisten Patienten wirksam ist. Allerdings entwickeln etwa 80 Prozent der Patienten innerhalb von zwei Jahren eine erworbene Resistenz und eine Krankheitsprogression, möglicherweise aufgrund einer Zunahme antiapoptotischer Proteine der BCL2-Familie.

Tumorzellen entgehen häufig der Therapie, indem sie die Produktion antiapoptotischer Proteine der BCL2-Familie erhöhen – üblicherweise BCL2, BCL-xL und MCL1. Die Forschenden bestätigten, dass Melanomtumoren im Vergleich zu den meisten anderen Tumorentitäten ungewöhnlich hohe Spiegel dieser Proteine exprimieren und dass die BCL2-Spiegel bei Patienten nach BRAF-MEK-Inhibitor-Therapie ansteigen, was wahrscheinlich zur Therapieresistenz beiträgt.

Präklinische Testung neuer Kombinationen

Unter Verwendung einer großen Sammlung patientenabgeleiteter Xenograft-Modelle (PDX) untersuchten die Forschenden Melanome mit erworbener Resistenz gegenüber der Standardtherapie. Sie testeten die Ergänzung eines BCL2-Inhibitors (Navitoclax oder Venetoclax) zur Standard-Zweifachtherapie. In diesen Modellen zeigte sich, dass eine Subgruppe zuvor resistenter Tumoren unter der neuen Kombination regressierte.

Tumoren mit hohen Ausgangsspiegeln von BCL2 sprachen tendenziell an, während Tumoren mit hoher Ausgangsexpression von MCL1 tendenziell resistent waren. Zur Bestätigung der Rolle von MCL1 erhöhten die Forschenden dessen Spiegel in Tumorzellen experimentell, was eine Resistenz gegenüber der Dreifachkombination induzierte.

Für Tumoren mit Überproduktion von MCL1 testete das Team ein alternatives Therapieregime, indem BRAF-MEK-Inhibitoren mit einem experimentellen MCL1-Inhibitor namens AZD5991 kombiniert wurden. In einem PDX-Modell mit hoher MCL1-Expression führte diese Kombination zu einer vollständigen Tumorregression ohne nachweisbare Tumoren am Ende des Experiments.

Unerwarteter Schutz für das Herz durch Kombinationstherapie

MCL1-Inhibitoren zeigten zuvor antitumorale Aktivität, waren jedoch in frühen klinischen Studien mit kardiovaskulären Nebenwirkungen assoziiert, was zum Pausieren oder Abbruch mehrerer Studien führte. In der aktuellen Studie schien die Zugabe von BRAF-MEK-Inhibitoren einen kardioprotektiven Effekt zu entfalten und Kardiomyozyten vor den schädigenden Effekten des MCL1-Inhibitors zu schützen.

In Labormodellen störte der MCL1-Inhibitor allein die Energieproduktion in Kardiomyozyten und verursachte Zeichen zellulärer Schädigung. Die Zugabe von BRAF- und MEK-Inhibitoren kehrte diese Effekte weitgehend um, möglicherweise weil der MEK-Inhibitor die Energieproduktion in Kardiomyozyten wiederherstellte, die durch MCL1-Inhibitoren gestört wird. Weitere Forschung ist erforderlich, um festzustellen, ob sich dieser protektive Effekt auf Patienten übertragen lässt.

„Wir hatten nicht erwartet, dass die Kombination dieser Wirkstoffe die Toxizität von MCL1-Inhibitoren reduziert“, sagt Prof. Michael A. Davies, University of Texas MD Anderson Cancer Center. „Wenn sich dieser Befund in klinischen Studien bestätigt, könnte dies einer Wirkstoffklasse, deren Entwicklung bislang erschwert war, neue Perspektiven eröffnen. Es unterstreicht zudem, dass die wirksamsten Kombinationen diejenigen sind, die Krebs eliminieren und gesundes Gewebe schonen.“

Nächste Schritte auf dem Weg zur personalisierten Therapie

Diese Befunde unterstützen die Planung biomarkergeleiteter klinischer Studien, die Patienten auf Grundlage der Expression von BCL2 und MCL1 passenden Arzneimittelkombinationen zuordnen. Zur Weiterführung dieser Forschung analysiert das Team Proben aus einer kürzlich durchgeführten randomisierten Phase-II-Studie mit Dabrafenib, Trametinib und Navitoclax bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom, um zu bestimmen, ob die MCL1-Expression das klinische Ansprechen vorhersagt. Zusätzliche präklinische und translationale Studien sind erforderlich, um die Sicherheit der Kombination von BRAF-MEK- und MCL1-Inhibitoren zu evaluieren, bevor sie bei Patienten untersucht werden kann.

„Patienten, deren Melanom auf Standardtherapien nicht mehr anspricht, haben derzeit nur sehr wenige wirksame Behandlungsoptionen“, so Yennu Nanda. „Unsere Befunde könnten dazu beitragen, diesen kritischen Bedarf zu adressieren, indem sie Kliniker zu Kombinationen führen, die auf die Tumoren jedes einzelnen Patienten zugeschnitten sind.“ (ins)