Brustkrebs: Doppelte Rolle des Proteins SIGLEC15 identifiziert

Eine neue Studie aus China mit Brustkrebs-Patientinnen bringt hohe Werte des Proteins SIGLEC15 mit verringerter Tumor-Invasivität in Verbindung.

SIGLEC15 (Sialinsäure-bindendes Immunglobulin-ähnliches Lektin 15), ein neuartiges immunsuppressives Transmembranprotein, wird in vielen soliden Tumoren stark exprimiert, erklären die Forscher der Chongqing Medical University (China). In ihrer kürzlich in der Fachzeitschrift „Genes & Diseases“ veröffentlichten Studie führten sie eine umfassende Analyse der Funktion und der Mechanismen von SIGLEC15 bei Brustkrebs-Patientinnen durch.

Tumor-Mikroumgebung im Fokus

Anhand von TCGA-, GTEx- und GEO-Datensätzen stellte das Team um Erstautor Zhaofu Tan vom First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University (China) fest, dass eine hohe SIGLEC15-Expression mit einem verbesserten Gesamtüberleben und Fünfjahresüberleben bei Brustkrebspatientinnen korreliert. Das lässt laut den Autoren darauf schließen, dass eine niedrige SIGLEC15-Expression eine höhere Malignität und schlechtere Ergebnisse vorhersagt.

Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung ergab, dass SIGLEC15-positive maligne Epithelzellen mit einer reduzierten Infiltration von CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen, weniger M0/M1-Makrophagen und einer erhöhten Anzahl dendritischer Zellen und B-Zellen einhergehen. Dies deutet laut den Wissenschaftlern auf eine Verschiebung hin zu einer humoralen Immunität und eine Suppression der zytotoxischen T-Zell-Aktivität hin.

Funktionelle Assays zeigten, dass SIGLEC15 die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) durch Herunterregulierung des EMT-Hauptregulators ZEB1 hemmt und dadurch Migration und Invasion einschränkt. Die Überexpression von SIGLEC15 in Brustkrebszelllinien (BT549 und MB231) reduzierte signifikant die Spiegel von ZEB1, N-Cadherin und Vimentin. Und es verringerte die Wundheilung sowie die Transwell-Migration. Umgekehrt zeigten MB231-Zellen mit reduziertem SIGLEC15-Gehalt eine erhöhte Migrations- und Invasionsfähigkeit.

Diese Ergebnisse zeigen zusammenfassend, dass SIGLEC15 die EMT-Progression und das Metastasierungspotenzial hemmt, so die Forscher.

Potenzieller Biomarker identifiziert

Interessanterweise war eine hohe SIGLEC15-Expression mit einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber platinbasierter Chemotherapie und PARP-Inhibitoren verbunden, dennoch zeigten diese Tumoren eine ausgeprägte Anfälligkeit gegenüber dem MDM2-Inhibitor Nutlin-3a. Des Weiteren bestätigten In-vivo-Xenograft-Modelle, dass Nutlin-3a das Wachstum von SIGLEC15-überexprimierenden Tumoren stark unterdrückt, während Tumoren mit niedriger SIGLEC15-Expression besser auf Carboplatin ansprachen.

Durch die Integration genomischer, transkriptomischer und funktioneller Daten positioniert diese Studie SIGLEC15 als klinisch relevanten Biomarker für Prognose und Therapieauswahl, so die Autoren. Das könne personalisierte Strategien ermöglichen, die sowohl die Immunlandschaft als auch das Metastasierungsrisiko berücksichtigen.

(ri/BIERMANN)