CAR-T-Stammgedächtniszellen bei B-Zell-Erkrankungen erfolgreich

Ein standardisiertes CD8+ CAR-T-Zellprodukt, das gezielt mit T-Stammgedächtniszellen (T_SCM) angereichert ist, erzielte in einer Phase-I-Studie in niedrigen Dosen Komplettremissionen − ohne vorhergehende Chemotherapie.

T_SCM erneuern sich selbst, überleben langfristig und können starke Anti-Tumor-Reaktionen erzeugen. Deshalb sind sie vielversprechende Kandidaten für CAR-T-Zelltherapien der nächsten Generation. Bisher fehlte der Nachweis für die Wirksamkeit beim Menschen.

Ein Team unter Leitung von Prof. Luca Gattinoni vom Leibniz-Institut für Immuntherapie (LIT) und Dr. James Kochenderfer vom National Cancer Institute berichtet in der Fachzeitschrift „Cell“, dass CAR-T-Zellen mit einem T_SCM-Phänotyp in einer frühen klinischen Studie sicher und verträglich waren. Zudem bewirkten sie in niedrigen Dosen komplette Tumorrückbildungen – und das ohne eine chemotherapeutische Vorbehandlung.

Aktuell profitieren nicht alle Patienten dauerhaft von CAR-T-Zelltherapien, weil sich die übertragenen CAR-T-Zellen sich ausreichend vermehren oder dauerhaft im Körper verbleiben. Um diese Hindernisse zu überwinden, haben die Wissenschaftler in ihrer neuen Studie T_SCM-Zellen verwendet. Gattinoni und sein Team hatten dafür eine Plattform-Technologie zur Herstellung solcher CAR-modifizierter T_SCM-Zellen für den klinischen Einsatz etabliert und deren überlegene Wirksamkeit an Modellen für die Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) gezeigt.

„Aktuelle CAR-T-Produkte können stark variieren, und diese Heterogenität zeigt sich dann in unterschiedlichen Therapieerfolgen und Toxizitäten. Deshalb haben wir ein standardisiertes CD8+ CAR-T-Zellprodukt mit genau definierten Eigenschaften entwickelt, das gezielt mit T_SCM-Zellen angereichert ist, und es mit konventionellen CAR-T-Zellen verglichen“, erklärt Co-Erstautor Gabriele Inchingolo, Doktorand in Gattinonis Team.

T_SCM-Zellen führen zu höheren CAR-T-Zell-Spiegeln

Wie die Studie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder refraktären CD19+ B-Zell-Erkrankungen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation zeigte, vermehrten sich die CAR-modifizierten T_SCM-Zellen stärker und überlebten länger als Standard-CAR-T-Zellen. So kam es zu Komplettremissionen bei niedrigen Dosen – und das sogar ohne die sonst übliche lymphodepletierende Chemotherapie vor der Infusion.

„Die Zellen, die aus der T_SCM-Plattformtechnologie stammten, führten im Blut der Patienten zu einem höheren CAR-T-Zellspiegel – und in vielen Studien waren hohe CAR-T-Zellspiegel im Blut ein starker Prädikator für klinischen Erfolg“, lautet die Einschätzung von Ko-Autor Dr. James Kochenderfer, leitender Wissenschaftler an der Abteilung für Chirurgie des National Cancer Institute (NCI) in Bethesda, USA.

Wirksam und gut verträglich

„Dass Patienten bei Dosen von nur 250.000 Zellen/kg komplette Tumorrückbildungen erreichen, ganz ohne chemotherapeutische Vorbehandlung, bestätigt jahrelange Vorarbeit und eröffnet neue Möglichkeiten im CAR T Zelldesign“, ergänzt Gattinoni.

Das T_SCM-Zellprodukt war zudem gut verträglich. „In dieser Studie kam es zu weniger Zytokinfreisetzungssyndromen als in den meisten anderen CAR-Studien, an denen ich beteiligt war“, berichtet Kochenderfer.

Selbst bei CAR-T-Zellmengen, die in der Vergleichsgruppe zu schweren CRS führten, traten bei T_SCM-Behandelten meist nur milde Nebenwirkungen auf. Das deutet darauf hin, dass das T_SCM-Produkt CAR-T-Zellen bildet, die die sonst damit verbundenen schweren Nebenwirkungen nicht auslösen.

Zugleich zeigte die Studie, wie unterschiedlich sich die Zellprodukte im menschlichen Körper verhalten: Anders als konventionelle CAR-T-Zellen, die ihre stammzellähnlichen Reserven aufbrauchen, erhalten CAR-T_SCM-Zellen während der gesamten Therapie ein beständiges, Reservoir, das sich über einen allmählichen Austausch aktiver Klone erneuert.

„Die T_SCM-Zellen werden also nicht alle gleichzeitig aktiviert, sondern in kleinen aufeinanderfolgenden Wellen. Nacheinander werden unterschiedliche Klone aktiv, sodass das Gesamtreservoir ruhender, stammzellähnlicher Zellen erhalten bleibt. Zum ersten Mal sehen wir dieses Grundprinzip direkt im Menschen“, erklärt Dr. Enrico Lugli, Ko-Autor der Studie und Projektleiter im Labor für translationale Immunologie und Leiter der Core Facility Durchflusszytometrie am Humanitas Research Hospital in Rozzano, Italien.

Das Studiendesign

Die Phase-I-Studie (NCT01087294) unter Leitung von Dr. James Kochenderfer am US-amerikanischen NIH rekrutierte Patienten mit rezidivierten oder refraktären CD19+ B-Zell-Erkrankungen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Zwei aufeinanderfolgende Kohorten erhielten entweder konventionelle allogene gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen oder angereicherte CAR-T_SCM-Zellen. Alle Infusionen erfolgten ohne lymphodepletierende Chemotherapie.

Das Immunmonitoring wurde vom LIT koordiniert und in Zusammenarbeit mit Humanitas- Wissenschaftlern durchgeführt, die Patienten longitudinal mit multidimensionaler Durchflusszytometrie und Bioinformatik nachverfolgten, um Expansion, Persistenz und Schicksal der CAR-T-Zellen zu kartieren. Wie bei Frühphasenstudien üblich, müssen diese Ergebnisse in größeren, randomisierten Studien bestätigt werden, um die klinische Aussagekraft des T_SCM-Ansatzes zu belegen.

Neue Erkenntnisse auch bei Non-Respondern

Wichtige Erkenntnisse gewannen die Forscher auch bei den Patienten, bei denen das T_SCM-Produkt in der Studie nicht anschlug: Denn die Ursachen für das jeweilige Therapieversagen waren weniger die T-Zellen selbst, sondern externe Faktoren wie etwa ein geringes Vorkommen des Zielproteins auf den Tumorzellen, immunsuppressive Signale (insbesondere Interleukin 10) oder Immunantworten gegen die CAR-Konstrukte.

„Wir haben gezeigt, dass ein klar definiertes, stammzellähnliches Zellprodukt bei niedrigeren Dosen wirksam sein kann. Mit einer homogenen T_SCM-Population können wir vermutlich eine verlässlichere Ansiedlung und Persistenz von CAR-modifizierten T-Zellen erreichen und so besser vorhersehbare Ergebnisse sowie zielgerichtetere klinische Studien planen“, fasst Gattinoni zusammen.

Das volle Potenzial von CAR-T_SCM-Zellen ist mit dieser Studie noch nicht vollständig erschlossen: Zukünftige Studien mit lymphodepletierender Chemotherapie, vollständig humanisierten CAR-Konstrukten und möglicher Ergänzung durch CD4⁺ T-Zellen dürften die Therapieerfolge weiter verbessern. Die hier gewonnenen biologischen Erkenntnisse sind wahrscheinlich auch außerhalb des post-alloHSCT-Settings relevant – etwa für autologe CAR-T-Zelltherapien und bei soliden Tumoren.