CED: US-Forschende entwickeln Medikament mit auf den Darm begrenzter Wirkung

Eine neue Studie an Mäusen und menschlichen Kolon-Organoiden zeigt, dass ein von Forschenden der Johns Hopkins Medicine entwickeltes experimentelles Medikament die Symptome einer Chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) in präklinischen Modellen erheblich reduzieren kann.

Das oral verabreichte experimentelle Medikament hemmt ein Darmenzym, das bei Menschen und in CED-Tiermodellen überproduziert wird. „Es besteht ein enormer Bedarf an der Entwicklung neuer Therapien für CED-Patienten, da etwa 40 Prozent von den aktuell verfügbaren Behandlungen nicht profitieren“, erklärt Barbara Slusher, Leiterin des Medikamentenentwicklungsprogramms an der Medizinischen Fakultät der Johns Hopkins Universität (USA). Sie hat die aktuelle Studie geleitet. „Die Vorstellung, dass wir ein brandneues therapeutisches Ziel entdeckt und erfolgreich ein gut verträgliches und wirksames orales Medikament zur Hemmung des Ziels entwickelt haben, ist wirklich spannend.“ Laut Slusher ist die Aktivität des Zielenzyms, der gastrointestinalen Glutamat-Carboxypeptidase II (GCPII), bei Patienten mit CED im Vergleich zu Personen ohne diese Störung stark hochreguliert. „Unser neues GCPII-Inhibitor-Medikament wurde so konzipiert, dass es nur im Darm wirkt“, erläutert Rana Rais, Leiterin der Abteilung Arzneimittelmetabolismus und Pharmakokinetik  innerhalb Johns Hopkins Drug Discovery. „Das heißt, dass es bei oraler Gabe im Darm verbleibt, mit minimaler Exposition im Rest des Körpers. Das Ziel ist das gastrointestinale GCPII, gleichzeitig werden systemische Nebenwirkungen begrenzt.“

In den neuen Studien wurde (S)-IBD3540, das von Slusher und ihrem Team entwickelte experimentelle GCPII-hemmende Medikament, in zwei Kolitis-Mausmodellen getestet. Laut den Untersuchungsergebnissen blockiert das Medikament etwa 75 Prozent der GCPII-Aktivität im Kolon. Infolgedessen zeigten die behandelten Tiere eine verbesserte Stuhlkonsistenz, weniger rektale Blutungen und ein geringeres Ausmaß von Entzündung im Dickdarm, ohne dass offensichtliche Nebenwirkungen auftraten. Das Medikament bewies auch in Untersuchung an menschlichen Kolon-Organoiden einen schützenden Effekt

„Dies ist der erste Nachweis eines oralen GCPII-Inhibitors, der die Darmfunktion schützt“, sagt Diane Peters, Erstautorin der Studie. „Die Wirksamkeit von (S)-IBD3540 bei Mäusen und in präklinischen humanen Modellen ohne Hinweise auf Toxizität ist äußerst ermutigend.“

In einer Studie aus dem Jahr 2016 stellte ein von Slusher geleitetes Team der Johns Hopkins University als erstes fest, dass die enzymatische Aktivität von GCPII im Darm bei CED-Patienten massiv erhöht ist. Die Forschenden konnten in dieser älteren Untersuchung in einer Reihe von Mausmodellen für CED außerdem darlegen, dass eine Hemmung dieser übermäßigen Aktivität eine starke therapeutische Wirkung hatte. „Wir versuchen zwar immer noch, genau zu verstehen, warum dieses Enzym bei CED-Patienten hochreguliert ist“, formuliert Slusher, „doch wir hoffen, dass sich unsere robusten Wirksamkeitsergebnisse bei Mäusen und menschlichen Organoiden auf Menschen mit CED übertragen lassen.“ Sie kündigt an, dass die Arbeitsgruppe weitere präklinische Untersuchungen durchführen wird, um (S)-IBD3540 in klinische Studien zu überführen.