CED: Wirkstoff FexD kehrt bei Mäusen Entzündungsprozesse im Darm um

Durch die Adressierung eines Moleküls, das im Darm Ordnung hält, besitzt ein neu entwickeltes Therapeutikum das Potenzial, Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zu behandeln.

Das von Forschern des Salk Institute (USA) entwickelte Medikament wirkt wie ein Master-Reset-Schalter im Darm. Es wurde bereits in der Vergangenheit festgestellt, dass diese Verbindung mit der Bezeichnung FexD den Cholesterinspiegel senkt, Fett verbrennt und Darmkrebs bei Mäusen verhindert. Nun berichtet die Arbeitsgruppe, dass FexD in CED-Mausmodellen auch Entzündungen im Darm verhindern und rückgängig machen kann.

„Das am Salk Institute entwickelte Medikament FexD bietet eine neue Möglichkeit, das Gleichgewicht im Verdauungssystem wiederherzustellen und entzündliche Erkrankungen zu behandeln, die derzeit sehr schwer zu therapieren sind“, fasst Seniorautor und Salk-Professor Ronald Evans zusammen. Er leitet das Gene Expression Laboratory am Salk Institute und hat dort den Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie inne.

Seit mehr als zwei Jahrzehnten wird in Evans´ Labor der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) untersucht – ein Hauptregulatorprotein, das die Gallensäuren detektiert, die an das Verdauungssystem abgegeben werden, um die Verarbeitung von Nahrung und die Aufnahme von Nährstoffen zu unterstützen. Wenn FXR zu Beginn einer Mahlzeit eine Verschiebung der Gallensäuren feststellt, bereitet es den Körper auf einen Nahrungszufluss vor, indem es Dutzende von Zellprogrammen im Zusammenhang mit Verdauung, Blutzucker und Fettstoffwechsel ein- und ausschaltet.

Im Jahr 2015 entwickelten Evans und seine Kollegen den Wirkstoff Fexaramin, die FXR im Darm aktiviert. Das Medikament, so konnten die Forschenden zunächst zeigen, kann die Gewichtszunahme stoppen und den Blutzucker bei Mäusen regulieren. Im Jahr 2019 ermittelten die Wissenschaftler dann, dass FexD – eine aktualisierte Version von Fexaramin – auch krebsbedingte Veränderungen an Stammzellen im Darm verhinderte. Die Untersuchungen deuteten darauf hin, dass FXR auch eine Rolle bei der Regulierung von Entzündungen spielt.

„Bei jeder Nahrungsaufnahme werden kleine Entzündungen im Darm verursacht, wenn die Darmzellen auf neue Moleküle treffen. FXR stellt sicher, dass die Entzündung während der normalen Nahrungsaufnahme unter Kontrolle bleibt“, erklärt Senior Staff Scientist Michael Downes, co-korrespondierender Autor der aktuellen Studie.

In dieser neuen Veröffentlichung berichtet die Arbeitsgruppe um Evans von ihrer Entdeckung, dass die Aktivierung von FXR dazu verwendet werden kann, Symptome bei entzündungsbedingten Erkrankungen zu lindern. Als die Forschenden Mäusen mit CED eine tägliche Dosis orales FexD gaben – entweder vor oder nach dem Einsetzen der Darmentzündung –, ließ sich so eine Entzündung verhindern oder behandeln. Durch die Aktivierung von FXR reduzierte FexD die Infiltration angeborener lymphoider Zellen. Im Gegenzug sanken die Spiegel von Zytokinen, die an CED beteiligt sind, auf Werte, die normalerweise bei gesunden Mäusen beobachtet werden.

„Wenn wir FXR aktivieren, stellen wir die entsprechenden Signalwege im Darm wieder her und bringen die Dinge wieder auf ein homöostatisches Niveau“, fasste Senior Research Scientist Annette Atkins, Co-Autorin der Studie, zusammen.

Da FXR eher wie ein Reset-Knopf als wie ein Ausschalter für das Immunsystem wirkt, werden Zytokine durch FexD nicht vollständig blockiert. Das bedeutet, dass das Immunsystem nach einer Dosis FexD normal weiterarbeitet. Die Verbindung muss noch für die Anwendung am Menschen optimiert und in klinischen Studien getestet werden, aber die Forscher glauben, dass ihre Ergebnisse wichtige Informationen über die komplexen Zusammenhänge zwischen Darmgesundheit und Entzündung liefern und schließlich zu einem CED-Therapeutikum führen könnten.

„Bei Menschen mit CED könnte unsere Strategie möglicherweise sehr effektiv bei der Vorbeugung von Schüben und als langfristiges Erhaltungsmedikament sein“, sagt Erstautor Ting Fu, zuvor Postdoktorand am Salk Institute und jetzt Assistenzprofessor an der University of Wisconsin – Madison (USA).

Bildlegende: Forschende vom US-amerikanischen Salk-Institute haben entdeckt, dass sich mit der Substanz FexD Darmentzündungen bei Mäusen behandeln lassen. Mäuse mit Symptomen, die denen einer Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beim Menschen ähnlich waren, wiesen Veränderungen an den Darm auskleidenden Zellen auf (links), die durch die Behandlung rückgängig gemacht wurden (rechts). (Abbildung: Salk Institute)