Chemotherapie wird effizienter, wenn seneszente Zellen per Immuntherapie eliminiert werden

Gegen Krebs gerichtete Behandlungen – einschließlich Chemotherapie – führen nicht nur zur Abtötung einer großen Anzahl von Tumorzellen, sondern auch zur Bildung seneszenter Tumorzellen (auch „Zombie-Zellen“ genannt).

Obwohl sich seneszente Zellen nicht vermehren, schaffen sie leider ein günstiges Umfeld für die Ausbreitung von Tumorzellen, die möglicherweise den Auswirkungen der Chemotherapie entgangen sind und schließlich zum erneuten Wachstum des Tumors führen.

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Dr. Manuel Serrano am IRB Barcelona hat beschrieben, wie Krebszellen, die nach einer Chemotherapie seneszent geworden sind, das PD-L2-Protein aktivieren, um sich vor dem Immunsystem zu schützen, während sie gleichzeitig Immunsuppressorzellen rekrutieren. Letzteres schafft ein hemmendes Milieu, das die Fähigkeit von Lymphozyten beeinträchtigt, Krebszellen abzutöten.

Basierend auf diesen Erkenntnissen fragten sich die Wissenschaftler, welche Auswirkungen eine Inaktivierung von PD-L2 haben würde. Interessanterweise werden seneszente Zellen, denen PD-L2 fehlt, schnell vom Immunsystem eliminiert. Dadurch wird die Fähigkeit seneszenter Zellen, eine immunsuppressive Umgebung zu schaffen, unterbrochen, und als Ergebnis behalten Lymphozyten ihre volle Fähigkeit, jene Krebszellen abzutöten, die möglicherweise den Auswirkungen der Chemotherapie entgangen sind.

„Durch die Blockierung von PD-L2 in Mausmodellen haben wir gesehen, dass Chemotherapie wirksamer gegen Krebs ist. Dieser Befund ebnet den Weg, den Einsatz eines potenziellen PD-L2-Inhibitors als Adjuvans bei der Behandlung dieser Krankheit in Betracht zu ziehen“, erklärt Serrano, der derzeit bei Altos Labs in Cambridge, Vereinigtes Königreich, tätig ist.

Die Studie wurde anhand von Zelllinien und Tiermodellen für Melanome, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs durchgeführt.

Seneszenz – ein häufiges Phänomen bei Krebstherapien

Zellalterung ist ein Prozess, der im Laufe des Alterns auf natürliche Weise abläuft und häufig im Zusammenhang mit Krebstherapien auftritt. Die meisten dieser Behandlungen (wie Chemo- und Strahlentherapie) wirken, indem sie umfangreiche Zellschäden verursachen und infolgedessen alternde Zellen, insbesondere innerhalb des Tumors, hervorrufen. Das Wissenschaftlerteam wird nun untersuchen, ob seneszente Zellen, die mit der Alterung des Organismus zusammenhängen, auch erhöhte PD-L2-Werte aufweisen.

„Obwohl weitere Experimente erforderlich sind, um die Rolle dieses Moleküls bei verschiedenen Krebsarten beim Menschen zu charakterisieren, hat diese Arbeit unser Verständnis der Rolle von PD-L2 und der Interaktion seneszenter Zellen mit dem Immunsystem verbessert“, erklärt Dr. José Alberto López, Postdoktorand im selben Labor und Erstautor der Arbeit zusammen mit Dr. Selim Chaib. Im Jahr 2024 wird López ein neues Labor am Salamanca Cancer Research Center eröffnen, ein gemeinsames Unterfangen der Universität Salamanca und des CSIC. Chaib arbeitet jetzt an der Mayo Clinic in Minnesota, USA.

Diese Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit den Gruppen unter der Leitung von Dr. Joaquín Arribas, Alena Gros und María Abad am Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) durchgeführt. Arribas ist aktuell Direktor des Hospital del Mar Research Institute (IMIM) und Abad arbeitet bei Altos Labs. Das Team unter der Leitung von Dr. James Kirkland und Tamara Tchkonia von der Mayo Clinic hat wichtige Daten zu dieser Studie beigetragen. An dieser Arbeit war auch das Unternehmen Rejuveron Seneszenz Therapeutics beteiligt, das Antikörper gegen PD-L2 für den klinischen Einsatz entwickelt und Zentralbüros in Zürich und Barcelona hat.

Diese Arbeit wurde von der spanischen Vereinigung gegen Krebs, der Stiftung „la Caixa“, der BBVA-Stiftung, dem spanischen Ministerium für Wissenschaft und Innovation, dem Ministerium für Forschung und Universitäten der Generalitat de Catalunya, dem European Research Council (ERC)  und dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (ERDF) gefördert .