CKD: Neuartiger multiphänotypischer Ansatz zur Erkennung genetischer Faktoren entwickelt

Forscher aus Australien haben einen neuartigen multiphänotypischen Ansatz entwickelt und angewendet, um die komplexe genetische Architektur der Chronischen Nierenkrankheit (CKD) besser zu verstehen.

CKD ist eine multifaktorielle Erkrankung mit unterschiedlichen Ursachen, die zu einem allmählichen Verlust der Nierenfunktion führt. Obwohl genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zahlreiche genetische Loci identifiziert haben, die mit CKD in Zusammenhang stehen, bleibt ein Großteil der genetischen Grundlagen ungeklärt. Diese Wissenslücke könnte teilweise darauf zurückzuführen sein, dass man sich bei der Beurteilung der Nierenfunktion auf einzelne Biomarker wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) verlässt.

Um diese Einschränkung zu beheben, hat ein Forscherteam um die Erstautorin Kim Ngan Tran von der Queensland University of Technology, Australien, einen neuartigen multiphänotypischen Ansatz, die kombinatorische Hauptkomponentenanalyse (cPCA), entwickelt und angewendet, um die komplexe genetische Architektur von CKD besser zu verstehen. Anhand des Datensatzes der UK Biobank (n = 337.112) analysierten sie 21 CKD-bezogene Phänotypen und generierten durch cPCA über zwei Millionen zusammengesetzte Phänotypen (CPs).

Die neuen Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „PLOS Genetics“ veröffentlicht.

Kombinatorische Hauptkomponentenanalyse

Fast 50.000 dieser CPs zeigten eine deutlich höhere Klassifizierungskraft für klinische CKD im Vergleich zu einzelnen Biomarkern. Der am höchsten bewertete CP – eine Kombination aus Albumin, Cystatin C, eGFR, Gamma-Glutamyltransferase, HbA1c, Low-Density-Lipoprotein und Mikroalbuminurie – erreichte eine AUC von 0,878 (95 % KI: 0,873–0,882) und übertraf damit die eGFR allein (AUC: 0,830, 95 % KI: 0,825–0,835) deutlich.

Durch die genetische Assoziationsanalyse der etwa 50.000 leistungsstarken CPs wurden alle wichtigen eGFR-assoziierten Loci identifiziert, mit Ausnahme des SH2B3-Locus rs3184504, einer Funktionsverlustvariante, die bei CPs eindeutig identifiziert wurde (p = 3,110–56), jedoch nicht bei eGFR innerhalb der gleichen Stichprobengröße. Darüber hinaus zeigte der SH2B3-Locus starke Hinweise auf eine Kolokalisierung mit eGFR, was seine Rolle bei der Nierenfunktion unterstützt.

„Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des multiphänotypischen cPCA-Ansatzes für das Verständnis der genetischen Grundlagen von CKD und bieten potenzielle Anwendungsmöglichkeiten bei anderen komplexen Erkrankungen“, resümieren die Autoren. (ir)