Darmimmunität: Gallensäuren tragen zur Differenzierung von T-Zellen bei

Könnten Gallensäuren auch eine Rolle bei Immunität und Entzündung spielen? Die Antwort lautet offenbar: Ja. Dies geht aus zwei separaten Studien der Harvard Medical School hervor, die kürzlich in „Nature“ veröffentlicht worden sind.

Die Ergebnisse der Studien, die beide an Mäusen durchgeführt wurden, zeigen, dass Gallensäuren die Differenzierung und Aktivität verschiedener Arten von T-Zellen fördern, die an der Regulierung von Entzündungen beteiligt sind und mit entzündlichen Erkrankungen des Darms zusammenhängen. Sie zeigen auch, dass Darmmikroben für die Umwandlung von Gallensäuren in Immunsignalmoleküle von entscheidender Bedeutung sind. Aus den Arbeiten ergeben sich mögliche therapeutische Wege zur Modulation von Darmentzündungen – ein Prozess, der der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zugrunde liegt.

Wichtigen Regulationsmechanismus für die Darmimmunität

Die erste Studie, die von dem Immunologen Jun Huh geleitet wurde, zeigt, dass Gallensäuren ihre immunmodulierende Wirkung ausüben, indem sie mit Immunzellen im Darm interagieren. Sobald Gallensäuren die Gallenblase verlassen und ihre fettlösenden Aufgaben erfüllt haben, wandern sie den Verdauungstrakt entlang, wo sie von Darmbakterien in immunregulatorische Moleküle umgewandelt werden. Die modifizierten Gallensäuren aktivieren dann zwei Klassen von Immunzellen: regulatorische T-Zellen (T_reg) und Effektor-Helfer-T-Zellen, insbesondere T_H17, die jeweils für die Modulation der Immunantwort verantwortlich sind, indem sie entweder Entzündungen eindämmen oder fördern.

Unter normalen Bedingungen gleichen sich die Werte der entzündungsfördernden T_H17-Zellen und der entzündungshemmenden T_reg-Zellen aus, wodurch ein gewisser Schutz gegen Krankheitserreger erhalten bleibt, ohne dass zu viele gewebsschädigende Entzündungen verursacht werden. Diese Zellen spielen eine Schlüsselrolle im Zusammenhang mit Darminfektionen. T_H17-Zellen lösen eine Entzündung aus, um die Infektion zu unterdrücken, während T_reg die Entzündung eindämmen, sobald die Bedrohung abgeklungen ist. Wird sie nicht gebremst, kann die Aktivität von T_H17 auch zu einer aberranten Entzündung führen, die eine Autoimmunerkrankung fördert und den Darm schädigt.

In ihren Experimenten verwendeten die Forscher nicht differenzierte oder naive Maus-T-Zellen und setzten sie nacheinander verschiedenen Gallensäuremetaboliten aus. Die Experimente zeigten, dass zwei separate Gallensäuremoleküle unterschiedliche Wirkungen auf T-Zellen ausübten – ein Molekül förderte die T_reg-Differenzierung, während ein anderes Molekül die T_H17-Zelldifferenzierung inhibierte. Als die Forscher die Mäusen diesen Molekülen aussetzen, beobachteten sie, dass die T_H17- und T_reg-Zellen der Tiere entsprechend fielen und stiegen. Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die beiden Gallensäurenebenprodukte auch in menschlichem Stuhl zu finden sind, auch im Stuhl von Menschen mit CED. Dieser Befund deutet darauf hin, dass der gleiche Mechanismus beim Menschen eine Rolle spielt.

„Unsere Ergebnisse identifizieren einen wichtigen Regulationsmechanismus für die Darmimmunität, der zeigt, dass Mikroben in unserem Darm Gallensäuren modifizieren und sie zu Entzündungsregulatoren machen können“, erklärt Huh, Assistenzprofessor für Immunologie am Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School.

Wenn die Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden, können sie die Entwicklung von niedermolekularen Therapien aufzeigen, die auf T_reg– und T_H17-Zellen abzielen, um Entzündungen zu kontrollieren und Autoimmunerkrankungen zu behandeln, die den Darm betreffen.

Dreifach-Wechselwirkung zwischen Darmmikroben, Gallensäuren und dem Immunsystem

Die zweite Studie, die von Dennis Kasper geleitet wurde, konzentrierte sich auf eine Untergruppe entzündungshemmender T_reg, die im Dickdarm als Folge der Exposition gegenüber Darmmikroben entstehen. Im Gegensatz dazu stammen die meisten anderen Immunzellen aus der Thymusdrüse.

Geringe Mengen an regulatorischen T-Zellen des Dickdarms (Kolon-T_reg) sind bereits mit der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie CED und Morbus Crohn in Verbindung gebracht worden. Kaspers Experimente zeigen, dass Darmmikroben und Ernährung bei der Modifizierung von Gallensäuren zusammenwirken, die wiederum den Spiegel von Kolon-T_reg in Mäusen beeinflussen. Sie zeigen auch, dass niedrige Spiegel an T_reg-Zellen, die durch Mangel an Gallensäuren oder Mangel an Gallensäuresensoren hervorgerufen werden, die Tiere anfällig für die Entwicklung einer Kolitis machen – eine der CED bei Menschen ähnliche Erkrankung.

Um die Hypothese zu überprüfen, dass Darmbakterien Gallensäuren, die als Reaktion auf aufgenommene Nahrung produziert werden, in Immunsignalmoleküle umwandeln, schalteten die Forscher in verschiedenen Darmmikroben diejenigen Gene stumm, die für die Umwandlung von Gallensäure verantwortlich sind. Anschließend wurden sowohl die modifizierten als auch nicht modifizierte Mikrobe in sterile Mäuse transferiert, die so gezüchtet waren, dass sie keine eigenen Darmbakterien besaßen. Tiere, deren Darm mit Mikroben ohne Gallensäure-umwandelnde Gene besiedelt wurden, wiesen merklich geringere Mengen an T_reg-Zellen auf. Die Forscher fütterten die Tiere dann entweder mit nährstoffreichem Futter oder mit einem Futter, das nur minimale Mengen von Nährstoffen besaß.

Tiere mit normalen Mikrobenpopulationen im Darm, die das Minimalfutter erhielten, wiesen einen geringeren Gehalt an Kolon-T_reg und Gallensäure auf als Mäuse, die nährstoffreiches Futter bekamen. Tiere mit sterilem Darm, die reichhaltiges Futter fraßen, wiesen ebenfalls geringe Mengen an T_reg-Zellen auf – ein Ergebnis, das zeigt, dass sowohl Darmmikroben als auch aus durch Nahrungsaufnahme induzierte Gallensäuren erforderlich sind, um die Spiegel der Immunzellen zu modulieren.

Um zu testen, ob Gallensäuren direkt an der Regulierung der Immunzellen beteiligt sind, mischten die Forscher verschiedene Gallensäuremoleküle mit dem Trinkwasser für die Tiere, die eine geringe Zahl von T_reg-Zellen aufwiesen und nur minimales Futter bekamen.

Einige Wochen später war bei diesen Tieren ein Anstieg der entzündungshemmenden T_reg-Zellen zu verzeichnen.

In einem letzten Schritt induzierten die Forscher bei drei Gruppen von Mäusen eine Kolitis. Eine Gruppe wurde mit einer minimalen Diät gefüttert, eine andere Gruppe erhielt nährstoffreiche Mahlzeiten und eine dritte Gruppe erhielt minimale Nahrung und trank mit Gallensäuremolekülen versetztes Wasser. Wie erwartet entwickelten nur Mäuse, die nur eine minimale Diät erhielten, die nicht durch Gallensäuremoleküle ergänzt wurde, eine Kolitis. Das Experiment bestätigte, dass Gallensäuren eine entscheidende Rolle bei der T_reg-Regulation, bei Darmentzündungen und beim Kolitis-Risiko spielen.

„Unsere Ergebnisse zeigen eine elegante Dreifach-Wechselwirkung zwischen Darmmikroben, Gallensäuren und dem Immunsystem“, sagt Kasper, Professor für Immunologie am Blavatnik-Institut an der HMS und William Ellery Channing-Professor für Medizin an der HMS und am Brigham and Women’s Hospital. „Wichtig ist, dass unsere Arbeit nahelegt, dass es plausibel ist, bestimmte Darmbakterien zu nutzen, um das Krankheitsrisiko zu modulieren.“