Deregulierung des alternativen RNA-Spleißens fördert Progression und Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs

In „Nature Communications“ berichtet ein internationales Forscherteam, dass die Deregulierung des Proteins RBFOX2, das am RNA-Spleißen beteiligt ist, zum Fortschreiten und zur Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs beiträgt.

Beteiligt waren Wissenschaftler des Moffitt Cancer Center in Zusammenarbeit mit dem Tisch Cancer Institute, St. Jude Children’s Research Hospital, die Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung in Singapur, und der University of Otago in Neuseeland.

Ein wichtiger Prozess, der RNA-Sequenzen verändert, ist das alternative Spleißen, bei dem bestimmte Sequenzen innerhalb des RNA-Moleküls neu angeordnet, ein- oder ausgeschlossen werden können. Dieser Prozess führt zu verschiedenen Versionen von RNA-Molekülen, die aus einer einzigen DNA-Sequenz generiert werden und Proteinvarianten mit möglicherweise unterschiedlichen Aktivitäten erzeugen. Alternatives RNA-Spleißen ist für viele zelluläre Prozesse von entscheidender Bedeutung. Allerdings ist die Beteiligung des alternativen RNA-Spleißens an der Krebsentstehung nicht vollständig geklärt.

Das Forschungsteam wollte beurteilen, ob alternatives RNA-Spleißen an der Entstehung und der Progression von Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt ist. Durch molekularbasierte Laborexperimente und Mausmodelle entdeckten die Wissenschaftler, dass RNA-bindende Proteine, die an der Spleißregulation beteiligt sind, an der Progression des Pankreaskarzinoms beteiligt sind. Eines der von ihnen identifizierten Schlüsselproteine ist RBFOX2.

Die Ergebnisse zeigten, dass die RBFOX2-Proteinspiegel in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen, die an anderen Stellen Metastasen gebildet hatten, niedriger waren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass RBFOX2 ein Tumorsuppressorprotein sein könnte, das normalerweise die Metastasierung hemmt. Die Forscher bestätigten diese Hypothese, indem sie zeigten, dass der Verlust von RBFOX2 in Pankreaszelllinien und Mausmodellen die Zellmigration, Invasion, Tumorentwicklung und Metastasierung erhöhte.

Die Forscher führten zusätzliche Experimente durch, um die von RBFOX2 beeinflussten Downstream-Signalwege zu bestimmen, die zur Progression führen. Sie fanden heraus, dass RBFOX2 das Spleißen von RNA-Molekülen reguliert, die für Proteine kodieren, welche am Umbau des Zytoskeletts beteiligt sind – wobei eines der entscheidenden Moleküle RNA ist, die für das Protein ABI1 kodiert. In Zellen ohne RBFOX2 wird die Position von ABI1 in die Zellperipherie umverteilt, wo es das Zytoskelett der Zelle beeinflusst und die Zellmigration fördert.

Diese kombinierten Beobachtungen zeigen die Bedeutung des alternativen RNA-Spleißens für das Fortschreiten des Bauchspeicheldrüsenkrebses und legen die Notwendigkeit weiterer Studien nahe, um die Mechanismen, die die RBFOX2-Spleißaktivität regulieren, vollständig zu verstehen.

„Während bisherige Analysen nur wenige Spleißregulatoren mit prognostischen Auswirkungen auf Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert haben, deutet die Häufigkeit von Exon-Splicing-Ereignissen, die bei Bauchspeicheldrüsentumoren und anderen Krebsarten konserviert sind, darauf hin, dass die Prozesse, die durch alternativ gespleißte Transkripte reguliert werden, für die Progression von wesentlicher Bedeutung sind“, sagte Dr. Karen Mann, stellvertretendes Mitglied der Abteilung für Molekulare Onkologie am Moffitt Cancer Center.

Diese Studie wurde durch einen Skip Viragh Career Development Award des Pancreatic Cancer Action Network, das National Cancer Institute, den Irma T. Hirschl Trust und den Emerging Leader Award der Mark Foundation und die Ramon Areces Foundation unterstützt.