Deutschlandpremiere: 19-Jähriger mit Beta-Thalassämie erhält CRISPR-Therapeutikum

In Anwesenheit der CRISPR-Entdeckerin und Nobelpreisträgerin Prof. Emmanuelle Charpentier ist im Mai dieses Jahres erstmals in Deutschland ein Patient mit Beta-Thalassämie mit einer auf der Genschere CRISPR basierenden Gentherapie behandelt worden. Vier Monate nach Gabe des Arzneimittels ist der 19-jährige Patient nicht mehr von Bluttransfusionen abhängig und führt einen normalen Alltag.

„Am 28. Mai ist aus Grundlagenforschung medizinische Versorgung geworden“, erklärte PD Dr. Lena Oevermann, Oberärztin an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité und Leiterin des Programms für Hämoglobinopathien. An diesem Tag hat sie dem jungen Beta-Thalassämie-Patienten die Gentherapie Exa-cel verabreicht. Exa-cel steht für Exagamglogene Autotemcel und ist ein Arzneimittel, das in das Erbgut von Blut-Stammzellen des jungen Patienten eingreift, um seine schwerwiegende Erbkrankheit zu heilen. Charpentier hat mit einem von ihr gegründeten Unternehmen die Basis für seine Entwicklung gelegt.

Meilenstein in der Medizin

Die für den Erbgut-Eingriff notwendige Genschere CRISPR-Cas9 hat Charpentier zusammen mit ihrer Kollegin Prof. Jennifer Doudna 2012 erstmals beschrieben. Eigentlich nutzen Bakterien die Genschere, um sich gegen Viren zu wehren, sie ließ sich jedoch zu einem präzisen Genwerkzeug entwickeln, das in der biowissenschaftlichen Forschung sehr weite Verbreitung fand. 2020 erhielten die beiden Entdeckerinnen dafür den Chemie-Nobelpreis.

„Jetzt, nur 14 Jahre nach der Erstbeschreibung, ist die Genschere Teil eines Medikaments, mit dem wir schwerkranke junge Menschen im Rahmen der regulären klinischen Versorgung behandeln“, betont Prof. Heyo K. Kroemer, Vorstandsvorsitzender der Charité. „Dass diese Therapie nun erstmals in Deutschland nach ihrer Zulassung an der Charité eingesetzt wurde, ist ein Meilenstein in der Medizin.“

Weltweit werden jedes Jahr rund 60.000 Kinder mit einer schweren Beta-Thalassämie geboren. Grund dafür ist ein genetischer Defekt, der die Bildung des Blutfarbstoffs Hämoglobin beeinträchtigt. Unbehandelt versterben Betroffene mit einer schweren Form der Erkrankung noch im Kleinkindalter.

Gentherapie für besonders schwere Fälle

Um zu überleben, benötigen Kinder mit schwerer Beta-Thalassämie alle drei Wochen Bluttransfusionen, die auf Dauer allerdings teils gravierende Nebenwirkungen haben. In solchen Fällen kommt eine Stammzelltransplantation zum Einsatz, die die Erkrankung heilen kann. Voraussetzung dafür ist, dass ein geeigneter Stammzellspender gefunden wird und der Gesundheitszustand der Patientin oder des Patienten einen solchen schwerwiegenden Eingriff überhaupt erlaubt.

„Leider kommt eine Stammzelltransplantation nur bis zum 14. Lebensjahr infrage, weil danach die Risiken für Komplikationen zu groß werden“, erklärt Oevermann. „Auch unser Patient war schon zu alt für den Eingriff. Weil es für ihn also keine andere Behandlungsoption gab, haben wir ihm nach Einzelfallprüfung durch die Krankenkasse Exa-cel verabreicht.“

Mehrmonatige Behandlung

Exa-cel ist keine Substanz, sondern ein zellbasiertes Gentherapeutikum, deshalb erstreckte sich die Behandlung über circa zwölf Monate. „Wir haben zunächst die Blutstammzellen des Patienten dazu angeregt, aus dem Knochenmark ins Blut auszuschwärmen“, erläutert die Medizinerin. „Nachdem wir die Stammzellen maschinell herausgefiltert hatten, haben wir sie zu Laboren des Herstellers in den Niederlanden gesendet.“

Dort erfolgte der genetische Eingriff: Mithilfe der Genschere CRISPR wurde in den Stammzellen des Patienten das Gen für die Gamma-Globin-Kette wieder angeschaltet. Diese Hämoglobin-Untereinheit ist Bestandteil des fötalen Hämoglobins. Nach der Geburt stellt der Körper die Bildung natürlicherweise ein. „Durch den genetischen Eingriff wurden die Stammzellen nun wieder in die Lage versetzt, fötales Hämoglobin zu produzieren“, erklärt Oevermann. „Weil das fötale Hämoglobin genauso gut Sauerstoff transportieren kann wie das im Erwachsenenalter gebildete, kann es den Sauerstoffmangel bei Menschen mit Beta-Thalassämie beseitigen.“

900 Millionen Zellen für ein Leben mit ausreichend Sauerstoff im Blut

Nach einer Chemokonditionierung erhielt der 19-Jährige dann am 28. Mai dieses Jahres mehr als 900 Millionen genveränderter Stammzellen per Infusion ins Blut zurück. Die Zellen hatten zuvor eine mehrmonatige Qualitätsprüfung durchlaufen, um den Erfolg des genetischen Eingriffs sicherzustellen.

Über die folgenden etwa sechs Wochen siedelten sich die Stammzellen im Knochenmark des Patienten an und begannen, neue Blutzellen zu produzieren. „Sein Körper hat innerhalb von 40 Tagen angefangen, das fötale Hämoglobin zu bilden, es macht mittlerweile schon 85 Prozent seines Gesamt-Hämoglobin-Spiegels aus“, berichtet die Ärztin. „Es wird insgesamt etwa ein halbes Jahr brauchen, bis die volle Hämoglobin-Produktion erreicht ist. Erfreulicherweise liegt der Gesamt-Hämoglobin-Wert aber schon jetzt im Normbereich, sodass keine Bluttransfusionen mehr nötig sind. Auch Mohammads Immunsystem ist regeneriert, es geht ihm aktuell wirklich hervorragend.“

Start in ein neues Leben

Insgesamt hat der Patient die Behandlung gut vertragen, er konnte knapp sechs Wochen nach Verabreichung der genveränderten Zellen aus der Charité entlassen werden. Dennoch ist die Therapie ein umfassender Eingriff, der mit Nebenwirkungen und auch langfristigen Risiken einhergeht. „Die Chemokonditionierung bringt akute Nebenwirkungen wie schmerzhafte Entzündungen der Schleimhäute mit sich, sie macht mit einiger Wahrscheinlichkeit unfruchtbar und kann Leberschäden verursachen“, erklärt Oevermann. „Außerdem haben wir noch keine Daten zur langfristigen Sicherheit und Wirkung der Gentherapie.“

Mit der bedingten Zulassung des Arzneimittels ist daher festgelegt, dass Patienten, die Exa-cel erhalten, für 15 Jahre nachbeobachtet werden. „Für unseren Patienten beginnt jetzt aber ein völlig neues Leben“, erklärt seine behandelnde Ärztin. „Nach nur dieser einen Gabe des Gentherapeutikums hat er die Chance auf einen symptomfreien, normalen Alltag, und möchte gern eine Ausbildung beginnen. Dafür wünschen wir ihm viel Erfolg und alles erdenklich Gute.“