Diabetes bei Mäusen durch Blutstammzell- und Inselzelltransplantation geheilt

In einer Studie der Stanford Medicine wurden Mäusen mit Autoimmundiabetes Blutstammzellen und Inselzellen der Bauchspeicheldrüse von einem immunologisch nicht passenden Spender transplantiert. Dies führte zu einer vollständigen Heilung des Typ-1–Diabetes bei den Tieren.

Keines der Tiere entwickelte eine Graft-versus-Host-Reaktion, und die Zerstörung der Inselzellen durch das körpereigene Immunsystem wurde gestoppt. Nach der Transplantation benötigten die Tiere während der gesamten sechsmonatigen Versuchsdauer weder Immunsuppressiva noch Insulin. Die Studie wurde kürzlich im „Journal of Clinical Investigation“ veröffentlicht.

„Die Möglichkeit, diese Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen, ist äußerst vielversprechend“, betont Prof. Seung K. Kim, Letztautor der Studie. „Die wichtigsten Schritte unserer Studie führen zu Tieren mit einem hybriden Immunsystem, das Zellen des Spenders und des Empfängers enthält. Diese Methoden werden bereits klinisch für andere Erkrankungen eingesetzt. Wir sind überzeugt, dass dieser Ansatz für Menschen mit Typ-1-Diabetes oder anderen Autoimmunerkrankungen sowie für Patienten, die eine Organtransplantation benötigen, einen Durchbruch bedeuten wird.“

Die Herausforderungen bei der Heilung von Autoimmundiabetes

Die Ergebnisse des vorliegenden Berichts decken sich mit denen einer Studie von Kim und Mitarbeitern aus dem Jahr 2022. Dort induzierten die Forschenden bei Mäusen zunächst Diabetes, indem sie insulinproduzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse mithilfe von Toxinen zerstörten. Anschließend wurden die Mäuse durch eine schonende Vorbehandlung mit immungerichteten Antikörpern und niedrig dosierter Strahlung geheilt. Daraufhin wurden ihnen Blutstammzellen und Inselzellen eines nicht verwandten Spenders transplantiert.

Die aktuelle Studie untersuchte ein komplexeres Problem: die Heilung oder Prävention von Autoimmundiabetes, bei dem das Immunsystem spontan die eigenen Inselzellen zerstört. Beim Menschen spricht man von Typ-1-Diabetes. Anders als in der Studie mit induziertem Diabetes – in der das Ziel war, die Abstoßung der gespendeten Inselzellen durch das Immunsystem des Empfängers zu verhindern – sind die transplantierten Inselzellen bei den Autoimmun-Mäusen doppelt gefährdet. Sie sind nicht nur fremd, sondern auch anfällig für einen Autoimmunangriff durch ein fehlgeleitetes Immunsystem.

„Genau wie beim menschlichen Typ-1-Diabetes entsteht Diabetes bei diesen Mäusen durch ein Immunsystem, das spontan die insulinproduzierenden Beta-Zellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse angreift“, erklärt Kim. „Wir müssen nicht nur die verloren gegangenen Inseln ersetzen, sondern auch das Immunsystem des Empfängers so umprogrammieren, dass die Zerstörung der Inselzellen nicht weiter fortschreitet. Die Entwicklung eines hybriden Immunsystems ermöglicht beides.“

Transplantation durch gezielte Immunmodulation ermöglicht

Die angeborenen Merkmale, die zu Autoimmundiabetes führen, erschweren die Vorbereitung auf eine erfolgreiche Blutstammzelltransplantation. Die Lösung der Forscher war einfach: Bhagchandani und Dr. Stephan Ramos, Koautor der Studie, ergänzten das 2022 von ihnen entwickelte Vorbehandlungsschema um ein Medikament zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Die anschließende Transplantation von Blutstammzellen führte zu einem hybriden Immunsystem aus Zellen von Spender und Empfänger. Gleichzeitig verhinderte sie bei allen 19 Tieren die Entwicklung von Typ-1-Diabetes. Darüber hinaus wurden neun von neun Mäusen, die bereits seit Langem an Typ-1-Diabetes litten, durch die kombinierte Transplantation von Blutstammzellen und Inselzellen geheilt.

Da die verabreichten Antikörper, Medikamente und die niedrig dosierte Strahlung bereits klinisch für Blutstammzelltransplantationen eingesetzt werden, halten die Forschenden die Übertragung dieses Ansatzes auf Menschen mit Typ-1-Diabetes für einen logischen nächsten Schritt.

Ursprung des Konzepts

Die Studie baut auf den Arbeiten des verstorbenen Prof. Samuel Strober und seiner Kollegen auf, darunter Koautorin Prof. Judith Shizuru. Sie hatten gezeigt, dass eine Knochenmarktransplantation von einem teilweise immunologisch passenden menschlichen Spender die Bildung eines hybriden Immunsystems beim Empfänger ermöglicht. Dies gewährleistet die langfristige Akzeptanz einer Nierentransplantation desselben Spenders. In einigen Fällen hielt die Funktion der transplantierten Spenderniere jahrzehntelang an – ohne Medikamente zur Unterdrückung der Abstoßung erforderlich.

Eine Blutstammzelltransplantation kann zur Behandlung von Blut- und Immunerkrankungen wie Leukämie und Lymphomen eingesetzt werden. Dabei verursachen die hohen Dosen an Chemotherapeutika und Bestrahlung jedoch häufig schwere Nebenwirkungen. Shizuru und Kollegen entwickelten einen sichereren und schonenderen Weg. Er soll Empfänger mit nicht-krebsbedingten Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes auf eine Stammzelltransplantation mit Spenderblut vorbereiten. Dabei wird das Knochenmark so konditioniert, dass die gespendeten Blutstammzellen einen Nährboden finden und sich entwickeln können.

„Wir wissen nun, dass die gespendeten Blutstammzellen das Immunsystem des Empfängertiers umprogrammieren. Dadurch akzeptiert es die transplantierten Inselzellen nicht nur. Es greift gleichzeitig auch das eigene gesunde Gewebe, einschließlich der Inselzellen, nicht an“, führt Kim aus. „Die gespendeten Blutstammzellen und das von ihnen produzierte Immunsystem lernen wiederum, das Gewebe des Empfängers nicht anzugreifen. So kann eine Graft-versus-Host-Reaktion vermieden werden.“

Ausblick

Herausforderungen bleiben: Langerhans-Inseln können erst nach dem Tod des Spenders gewonnen werden und die Blutstammzellen müssen von derselben Person stammen. Es ist unklar, ob die Anzahl der üblicherweise von einem Spender isolierten Inselzellen ausreicht, um einen manifesten Typ-1-Diabetes zu heilen. Die Forscher arbeiten jedoch an Lösungen. Dazu gehört beispielsweise die Herstellung großer Mengen von Inselzellen im Labor aus pluripotenten menschlichen Stammzellen. Auch die Entwicklung von Methoden zur Verbesserung der Funktion und des Überlebens transplantierter Spender-Inselzellen ist ein Ansatz.

Neben Diabetes sehen Kim, Shizuru und Kollegen Potenzial für andere Erkrankungen, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Lupus oder Sichelzellanämie und für Transplantationen von nicht passenden Organen. „Die Möglichkeit, das Immunsystem auf sichere Weise zurückzusetzen, um einen dauerhaften Organersatz zu ermöglichen, könnte rasch zu großen medizinischen Fortschritten führen“, ist sich Kim sicher.

(lj/BIERMANN)