Diabetes-Status modifiziert die Auswirkungen eines NAFLD-assoziierten Einzelnukleotid-Polymorphismus

Wie eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Japan und den USA berichtet, bringt eine genetische Mutation, über deren Zusammenhang mit Lebererkrankungen kontrovers diskutiert wird, unterschiedliche Risikoniveaus mit sich, je nachdem, ob der betroffene Patient zusätzlich an Diabetes leidet oder nicht.

Bekannte genetische Varianten erklären laut den Autoren der aktuellen Arbeit nur einen geringen Teil des Risikos dafür, eine Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. eine Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zu entwickeln. Über die Bedeutung bestimmter Mutationen in diesem Zusammenhang ist sich die Forschung uneins. „Die Assoziation der Mutation des Glucokinase Regulatory Protein (GCKR)-rs1260326 mit NAFLD wird weithin diskutiert“, sagt so auch Erstautor Masaki Kimura vom Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC/USA). „Diese Mutation scheint Patienten vor Diabetes und chronischen Nierenerkrankungen zu schützen, ist aber mit einem erhöhten Risiko für NAFLD und andere Krankheiten verbunden.“

Um die Rolle von GCKR-rs1260326 bei NAFLD/NASH besser zu verstehen, wurden Zellen von 24 Spendern entnommen und zu Organoiden herangezüchtet. Die Zufuhr zusätzlicher Fettsäuren führte zu Fettansammlung, Entzündungen und Insulinresistenz – Eigenschaften, die in der Leber von Patienten mit NASH zu beobachten sind. Die Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten und organoiden Merkmalen der Leber wurden dann genau analysiert.

„Die Ergebnisse waren sehr klar“, berichtet Takanori Takebe, Seniorautor der Studie. „Wir haben festgestellt, dass das mit der GCKR-rs1260326-Mutation verbundene NAFLD/NASH-Risiko in unserem Organoidmodell sehr hoch war, obwohl es selten als klinisch signifikant angesehen wird.“

Organoide mit zwei Kopien der GCKR-rs1260326-Mutation nahmen viel effizienter Fett aus ihrer Umgebung auf als andere Organoide, was erklärt, wie diese Mutation dazu führen kann, dass Patienten eine Fettleber entwickeln. Unerwarteterweise zeigte die Analyse tatsächlicher Patientendaten, dass sich das Ausmaß der Leberentzündung bei NASH-Patienten mit Diabetes je nach Vorhandensein oder Fehlen der Mutation unterschied: Diabetiker mit zwei Kopien der Mutation wiesen ein hohes Maß an Leberentzündung auf, während Diabetiker ohne Kopien des mutierten Gens nur geringe Entzündungswerte zeigten.

Darüber hinaus beobachteten die Forschenden, dass die Behandlung von Patienten mit dem Diabetesmedikament Metformin nur dann funktionierte, wenn die Patienten nichtmutierte Kopien von GCKR trugen. Die kombinierte Behandlung mit den Wirkstoffen Nicotinamid-Ribosid und Nitozoxanid verbesserte jedoch die Funktion der Leberorganoide mit zwei Kopien der GCKR-rs1260326-Mutation.

„Diese Erkenntnis deutet auf einen neuen Behandlungsansatz hin, der das Leben von Diabetikern mit der Mutation, die nicht auf Standardmedikamente ansprechen, wirklich beeinflussen könnte“, unterstreicht Kimura.