Darmkrebs: Rate Colibactin-bedingter DNA-Schäden ist bei jüngeren Betroffenen erhöht

Eine gerade in „Nature“ publizierte Studie wirft ein neues Licht auf den alarmierenden Anstieg von Darmkrebs bei jüngeren Erwachsenen, der in den vergangenen Jahren aufgefallen ist.

Die Autoren untersuchten 981 Darmkrebspatienten aus elf Ländern und sequenzierten die DNA der Tumore. Dabei entdeckten die Forschenden einen signifikanten Zusammenhang zwischen Colibactin-produzierenden Bakterien und einem Krankheitsbeginn im vergleichsweise jungen Alter. Die Studie ergab, dass DNA-Mutationen im Zusammenhang mit Colibactin, einer genotoxischen Verbindung, die von bestimmten Escherichia-coli-Stämmen produziert wird, bei Patienten im Alter unter 40 Jahren 3,3-mal häufiger zu finden waren als bei Patienten jenseits des 70. Lebensjahres.

Als entscheidender Faktor identifiziert

„Diese Studie liefert überzeugende Evidenz dafür, dass Colibactin bei der Entstehung von früh auftretendem Dickdarmkrebs eine Rolle spielt“, fasst Dr. Rosario Ligresti, Chefarzt der Gastroenterologie am Hackensack University Medical Center (USA) zusammen. „Die deutlich höhere Prävalenz Colibactin-bedingter DNA-Schäden bei jüngeren Patienten deutet darauf hin, dass der Kontakt mit diesen Bakterien ein entscheidender Faktor für diesen besorgniserregenden Trend sein könnte. Diese Entdeckung eröffnet spannende neue Wege für die Erforschung von Präventions- und Behandlungsstrategien, möglicherweise auch für zielgerichtete Therapien oder sogar Impfstoffe.“

Dieses Ergebnis der Studie wird laut ihren Autoren noch dadurch untermauert, dass es sich um eine internationale Untersuchung mit mit Patienten unterschiedlicher Herkunft handelt. Sie unterstreiche daher auch den globalen Charakter dieses Problems. Es müsse weiter geforscht werden, um die genauen Mechanismen zu verstehen, über die Colibactin zur Krebsentstehung beiträgt, und um Personen mit erhöhtem Risiko zu identifizieren.

Colibactin wird von bestimmten E.-coli-Stämmen produziert, die im Kolon und Rektum vorkommen. Das Bakterientoxin besitzt die Fähigkeit, DNA zu verändern. Die Verfasser der aktuellen Arbeit berichten nun, dass eine Exposition gegenüber Colibactin in der frühen Kindheit eine eindeutige genetische Signatur in der DNA von Darmzellen hinterlässt – eine Signatur, die das Risiko dafür erhöhen kann, vor dem 50. Lebensjahr an Darmkrebs zu erkranken. Entsprechende Mutationsmuster seien besonders häufig in Ländern mit einer hohen Inzidenz früh einsetzender Fälle zu beobachten gewesen, erklären die Autoren der internationalen Studie.
„Diese Mutationsmuster sind eine Art historischer Datensatz im Genom und deuten auf eine frühe Exposition gegenüber Colibactin als treibende Kraft hinter der früh einsetzenden Erkrankung hin“, erläutert Seniorautor Ludmil Alexandrov, Professor am Shu Chien-Gene Lay Department of Bioengineering und am Department of Cellular and Molecular Medicine der UC San Diego.

Obwohl in früheren Untersuchungen in etwa zehn bis 15 Prozent aller Fälle von Darmkrebs Colibactin-assoziierte Mutationen festgestellt wurden, konzentrierten sich diese Studien entweder auf Fälle mit spätem Krankheitsbeginn oder unterschieden nicht zwischen früh beziehungsweise spät auftretender Erkrankung. Die jetzt in „Nature“ publizierte Arbeit ist laut den Autoren die erste, die eine erhebliche Häufung von Colibactin-assoziierten Mutationen speziell in Fällen mit frühem Krankheitsbeginn zeigt.

Darmkrebs unter Jüngeren nimmt zu

Die Auswirkungen sind ernüchternd. Einst als Erkrankung älterer Erwachsener angesehen, nimmt Darmkrebs heute auch bei jungen Menschen in mindestens 27 Ländern zu. Die Inzidenz bei Erwachsenen im Alter unter 50 hat sich in den vergangenen 20 Jahren etwa alle zehn Jahre verdoppelt. Wenn sich die aktuellen Trends fortsetzen, wird Darmkrebs bis 2030 voraussichtlich die häufigste krebsbedingte Todesursache bei jungen Erwachsenen sein.

Bislang waren die Gründe für diesen Anstieg unbekannt. Junge Erwachsene, bei denen Darmkrebs diagnostiziert wird, haben oft keine familiäre Vorbelastung und nur wenige bekannte Risikofaktoren wie Übergewicht oder Bluthochdruck. Dies hat Spekulationen über mögliche versteckte Umwelt- oder mikrobielle Belastungen befeuert.

„Als wir dieses Projekt starteten, hatten wir nicht vor, uns auf früh auftretenden Dickdarmkrebs zu konzentrieren“, berichtet Marcos Díaz-Gay, Co-Erstautor der Studie und ehemaliger Postdoktorand in Alexandrovs Labor. „Unser ursprüngliches Ziel war es, globale Muster von Darmkrebs zu untersuchen, um zu verstehen, warum manche Länder deutlich höhere Raten aufweisen als andere. Bei der genaueren Analyse der Daten war jedoch eines der interessantesten und auffälligsten Ergebnisse, wie häufig Colibactin-assoziierte Mutationen in den früh auftretenden Fällen auftraten.“

Laut der Analyse des Teams beginnen die schädlichen Auswirkungen von Colibactin früh. Durch die molekulare Zeitmessung jeder in dieser Studie identifizierten Mutationssignatur belegen die Wissenschaftler, dass Colibactin-assoziierte Mutationen früh in der Tumorentwicklung auftreten. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, die solche Mutationen innerhalb der ersten zehn Lebensjahre zeigen. Die Ergebnisse der aktuellen Untersuchung zeigen außerdem, dass Colibactin-assoziierte Mutationen etwa 15 Prozent der sogenannten APC-Treibermutationen bei Darmkrebs ausmachen – einige der frühesten genetischen Veränderungen, die die Krebsentstehung direkt fördern.

„Wenn jemand bis zum Alter von zehn Jahren eine dieser Treibermutationen erwirbt“, erklärte Alexandrov, „könnte er der Wahrscheinlichkeit, an Darmkrebs zu erkranken, Jahrzehnte voraus sein und ihn mit 40 statt mit 60 Jahren bekommen.“ Mit anderen Worten: Colibactin-produzierende Bakterien könnten unbemerkt den Dickdarm von Kindern besiedeln, molekulare Veränderungen in deren DNA auslösen und so möglicherweise den Weg für Darmkrebs ebnen, lange bevor Symptome auftreten.

Alexandrov weißt aber auch darauf hin, dass die aktuellen Forschungsergebnisse diese Hypothese zwar stark stützen, jedoch weiter geforscht werden müsse, um den Kausalzusammenhang zu klären.