Doppelter ERC-Erfolg für DKFZ-Forscherinnen

Dr. Ana Banito und PD Dr. Aurélie Ernst, Wissenschaftlerinnen am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), erhalten jeweils einen Consolidator Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC) über zwei Millionen Euro.

Banito forscht an Sarkomen, einer äußerst heterogenen Gruppe von Tumoren des Knochen- und Weichgewebes, die insbesondere Kinder betreffen. Trotz jahrzehntelanger klinischer Studien fehlt es immer noch an wirksamen Behandlungsformen gegen diese Tumoren. Ein gemeinsames Merkmal der Sarkome bei Kindern ist ihre geringe Mutationslast. Stattdessen enthalten sie häufig eine für die jeweilige Tumorart spezifische Erbgut-Umlagerung. Dies führt dazu, dass ein krebstypisches Fusionsprotein entsteht (Onkofusion), das die Entstehung der Erkrankung antreibt.

Bei der überwiegenden Mehrheit der Sarkome ist nicht bekannt, aus welcher Ursprungszelle sie entstehen. Banitos Arbeitsgruppe hat kürzlich ein vielseitiges Modell entwickelt, mit dem aus dem Mäusemuskel verschiedene Arten pädiatrische Sarkom-Subtypen modelliert werden können. Mithilfe dieser Modelle wollen die Forscher die Identität der Ursprungszellen verschiedener Sarkome identifizieren und herausfinden, wann und warum sie für eine Transformation anfällig sind.

Dabei interessiert Banito besonders, ob die Fusionsproteine auch für die Aufrechterhaltung des Tumors erforderlich sind und wenn ja, inwieweit die Transformation zur Tumorzelle reversibel ist. Behalten die Tumorzellen die Erinnerung an ihren früheren Normalzustand und lassen sich möglicherweise wieder zurückprogrammieren?

Mechanismen und Ursachen der Chromosomeninstabilität

Ernst untersucht die Chromosomeninstabilität, ein Phänomen, das zu einer Anhäufung von Veränderungen in der Chromosomenzahl und -struktur führt. Wenn Chromosomenabschnitte fehlen, verdoppelt oder in der falschen Ausrichtung eingefügt werden, kann dies zur Entstehung von Krebs führen. Chromosomeninstabilität wird mit aggressiven Tumoren und einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht. Es ist jedoch noch nicht bekannt, welche der molekularen Veränderungen tatsächlich zur Entstehung bösartiger Zellen führen. Ernsts Hypothese ist, dass der Beginn der Chromosomeninstabilität der Wendepunkt ist, der das Schicksal eines Krebs-Vorläufer-Klons bestimmt. Für ihr ERC-Projekt möchte sie Einzelzell- und räumlich aufgelöste Multi-Omik-Methoden verwenden, um die wesentlichen Schritte und Faktoren zu analysieren, durch die Chromosomeninstabilität zur malignen Transformation führt.

Ernst plant, die Instabilitätsrate des menschlichen Genoms zu quantifizieren und will verstehen, wie und warum Zellen mit Chromosomeninstabilität selektiert werden und sich vermehren. Für dieses Projekt verwendet sie zwei Gewebe, die sich im menschlichen Körper hinsichtlich ihrer Regenerationsfähigkeit im entgegengesetzten Spektrum befinden, nämlich das Gehirn und den Darm. Ziel ihres Projekts ist es, die Mechanismen und Ursachen der Chromosomeninstabilität zu verstehen, um daraus Strategien für möglichst frühzeitige Krebsdiagnosen und interventionen abzuleiten.