Down-Syndrom: Zusätzliches Gen verstärkt hemmende Signalübertragung im Gehirn

Die zusätzliche Kopie eines Gens, das die Synapsenbildung in der Hirnrinde steuert, verursacht eine übermäßige hemmende Signalübertragung und kann so zu den neurologischen Symptomen des Down-Syndroms beitragen. Dies geht aus einer Studie an der University of Michigan (USA) hervor. 

Das Down-Syndrom wird durch eine Trisomie des Chromosoms 21 verursacht, bei der die Betroffenen drei statt zwei Kopien dieses Chromosoms haben. Die höhere Anzahl jedes Gens auf Chromosom 21 hat vielfältige Auswirkungen, darunter auch neurologische, aber bislang ist unklar, welche der 200 bis 300 Gene für welche Symptome der Erkrankung verantwortlich sind.

Frühere Arbeiten, unter anderem auch von den Autoren der neuen Studie, haben gezeigt, dass ein Gen, das für das Down-Syndrom-Zelladhäsionsmolekül (DSCAM) kodiert, wahrscheinlich zumindest an einigen neurologischen Auswirkungen beteiligt ist, da erhöhte Werte des Genprodukts in Tiermodellen die Größe der präsynaptischen Membran beeinträchtigen.

Im Gehirn setzen GABAerge Synapsen GABA frei, einen hemmenden Neurotransmitter, der das Feuern seiner nachgeschalteten Ziele dämpft. Bing Ye und Kollegen wollten wissen, wie sich die DSCAM-Verdreifachung auf GABAerge Neuronen im Neokortex auswirkt. Dazu kreuzten sie eine weibliche Maus, die das Mausäquivalent einer Chromosom-21-Trisomie trug, mit einer disomischen (euploiden) männlichen Maus, die ein normales DSCAM-Gen und ein nicht funktionsfähiges mutiertes Gen trug. Die Nachkommenschaft bestand also aus euploiden Mäusen mit zwei funktionalen DSCAM-Kopien (praktisch normale Mäuse), trisomischen Mäusen mit drei Kopien von funktionalem DSCAM (Modell des Down-Syndroms) und trisomischen Mäusen mit zwei funktionalen DSCAM-Kopien (d. h. effektiv normal für DSCAM, aber nicht für den Rest von Chromosom 21).

Die Forscher fanden heraus, dass bei Mäusen mit drei Kopien eines funktionellen DSCAM-Gens die Anzahl der GABAergen Endigungen, die Synapsen an Zielneuronen im Neokortex bildeten, erhöht war. Bei Mäusen mit zwei funktionellen DSCAM-Genen war die Anzahl der Endigungen normal, obwohl sie erhöhte Werte des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) im Gehirn aufwiesen, eine weitere biochemische Folge der Trisomie 21 (aufgrund der Verdreifachung des APP-Gens).

Die Auswirkung der Gentriplikation zeigte sich auch funktionell – Mäuse mit drei Kopien des Gens hatten mehr hemmende Signale in den Zielgebieten des Neokortex, was darauf hindeutet, dass ein übermäßiges DSCAM die Ursache für diese erhöhte GABAerge synaptische Übertragung sowie die höhere Anzahl an GABAergen Nervenendigungen war. Die Autoren fanden heraus, dass sie den gegenteiligen Effekt (d. h. die Verringerung der Nervenendigungen und den Verlust der GABAergen Signalübertragung) auslösen konnten, wenn sie die Produktion normaler DSCAM-Mengen verhinderten.

„Eine veränderte DSCAM-Expression wurde mit mehreren Hirnstörungen in Verbindung gebracht“, sagte Ye, darunter das Down-Syndrom, Autismus-Spektrum-Störungen, therapieresistente Epilepsie und bipolare Störungen. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Dysregulation der DSCAM-Spiegel ein gemeinsamer pathogener Treiber der GABAergen Dysfunktion bei diesen Erkrankungen sein könnte.“