Dysfunktionale B-Zellen als neues Ziel für Krebsimmuntherapie identifiziert

Wissenschaftler der University of Pittsburgh School of Medicine und des UPMC Hillman Cancer Center haben eine neuartige Subgruppe krebsbekämpfender Immunzellen entdeckt, die sich außerhalb ihrer normalen Nachbarschaft – der tertiären Lymphstruktur – befinden, wo sie bei engem Kontakt mit Tumoren frustrierend dysfunktional werden.

Die am 19. Februar 2025 in der Zeitschrift „Science Translational Medicine“ beschriebene Entdeckung gibt Onkologen ein neues Ziel für die Entwicklung von Immuntherapien: doppelt negative Gedächtnis-B-Zellen, die so genannt werden, weil sie negativ für zwei Marker sind, die auf der Oberfläche ihrer häufigeren Artgenossen zu finden sind. Sie könnten auch ein nützlicher diagnostischer Marker bei der Erstellung von Behandlungsplänen sein.

„Die Reaktionsfähigkeit von B-Zellen ist ein wichtiger Faktor dafür, ob es einem Krebspatienten gut geht oder nicht“, erläuterte die leitende Autorin Dr. Tullia Bruno, Assistenzprofessorin für Immunologie an der Pitt und Mitglied des Cancer Immunology and Immunotherapy Program und des Tumor Microenvironment Center am UPMC Hillman. „Indem wir die verschiedenen Arten von B-Zellen und ihre Lokalisation besser verstehen, können wir versuchen, sie wieder erstarken zu lassen und ihr Anti-Tumor-Potenzial freizusetzen.“

B-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die im Knochenmark produziert werden und Krankheitserreger – wie Bakterien, Viren und Krebszellen – neutralisieren und sie für die Entfernung aus dem Körper markieren. Gedächtnis-B-Zellen sind besonders langlebig und „merken“ sich Krankheitserreger, wodurch das Immunsystem darauf vorbereitet wird, schnell zu reagieren, wenn es erneut auf den Erreger trifft. Wenn jemand Krebs oder eine chronische Infektion hat, kann sein Körper tertiäre lymphatische Strukturen in der Nähe oder innerhalb des Krebses bilden. Die Strukturen enthalten Immunzellen – überwiegend B-Zellen – und Patienten mit diesen Strukturen haben tendenziell bessere Ergebnisse.

Rolle doppelt negativer Gedächtnis-B-Zellen bei Krebs bislang eher unklar

Während ihrer Abschlussarbeit im Programm für Mikrobiologie und Immunologie der Pitt University beobachtete die Co-Erstautorin Dr. Ayana Ruffin, jetzt Postdoktorandin an der Emory University, dass Gedächtnis-B-Zellen im Blut von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren reichlich vorhanden waren – insbesondere bei Patienten, denen es gut ging. Neugierig studierte sie Forschungsergebnisse und fand heraus, dass doppelt negative Gedächtnis-B-Zellen zwar in Studien zu chronischen Infektionen und Autoimmunerkrankungen gut charakterisiert waren, über ihre Rolle bei Krebs jedoch wenig bekannt war.

Sie ging von Blut- zu Tumorproben über und fand auch dort doppelt negative Gedächtnis-B-Zellen – aber sie waren dysfunktionaler und zeigten Merkmale der Erschöpfung. Erschöpfung ist etwas, worauf sich Krebsimmunologen bei T-Zellen konzentrieren. Ruffin war jedoch eine der ersten, die diese Erschöpfung bei Gedächtnis-B-Zellen in und in der Nähe von Tumoren, außerhalb der tertiären lymphatischen Struktur, beobachtete.

„B-Zellen wurden in der Krebsforschung bisher weitgehend ignoriert, und Wissenschaftler bevorzugten stattdessen die Forschung an ‚Killer‘-T-Zellen“, erläuterte Co-Erstautorin Allison Casey, Doktorandin im Graduiertenprogramm für Molekulargenetik und Entwicklungsbiologie der Pitt University, die die Forschung übernahm, als Ruffin ihren Abschluss machte. „Aber B-Zellen sind wirklich einzigartig – sie sind wie die coole Person in der Schule, die mit jedem spricht. Sie können Antikörper verwenden, um Krankheitserreger zu neutralisieren und andere Immunzellen zu aktivieren. Sie schulen T-Zellen, damit diese wissen, wie sie Krebs oder Infektionen zerstören können.“

Casey und das Forschungsteam untersuchen bereits existierende Krebsimmuntherapien – die hauptsächlich darauf abzielen, T-Zellen bei der Krebsbekämpfung zu helfen –, um herauszufinden, ob es Möglichkeiten gibt, sie so zu modifizieren, dass sie auch Gedächtnis-B-Zellen stärken. Sie untersuchen auch B-Zelltherapien, die bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, um zu sehen, ob diese zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden können.

„Dies ist ein wirklich gutes Beispiel dafür, wie eine Doktorandin mit einer großartigen Idee zu Ihnen kommt und diese umsetzt – sie betritt Neuland auf diesem Gebiet“, unterstrich Bruno. „Diese Forschung ist ein Beweis dafür, was passiert, wenn Studenten ermutigt werden, kreativ zu denken.“

Diese Forschung wurde vom National Cancer Institute T 32 Cancer Immunology Training Program (2T32CA082084-16A1), dem UPMC Hillman Cancer Center Support Grant (P30CA047904), dem National Institute of Dental and Craniofacial Research (R01DE031729-01A1), UPMC Hillman Head and Neck Cancer SPORE (P50CA09719) und Pitt’s Provost Dissertation Year Fellowship für historisch unterrepräsentierte Doktoranden unterstützt.