Demenzforschung: Protein TDP43 steuert DNA-Reparatur in Neuronen

Das Protein TDP-43, das mit ALS und Demenz verknüpft ist, reguliert überraschenderweise auch die DNA-Mismatch-Reparatur. Fehlerhafte Regulation kann Neuronen schädigen und ist zudem mit Krebs verknüpft.

Neue Forschungsergebnisse des Houston Methodist Research Institute zeigen, dass ein Protein, das mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz und amyotropher Lateralsklerose (ALS) in Verbindung gebracht wird, auch eine Rolle bei der Regulierung der DNA-Mismatch-Reparatur spielt – einem Prozess, der für die Replikation genetischer Informationen und die Zellgesundheit unerlässlich ist.

Die in der Fachzeitschrift „Nucleic Acids Research“ veröffentlichte Studie zeigt, dass das Protein TDP-43 Gene reguliert, die DNA-Fehler beheben. Geht dieses Protein verloren oder wird es überproduziert, werden diese Reparaturgene überaktiv, schädigen Neuronen und destabilisieren das Genom.

„Die DNA-Reparatur ist einer der grundlegendsten Prozesse in der Biologie“, erklärt Studienleiter Dr. Muralidhar L. Hegde, Professor für Neurochirurgie am Zentrum für Neuroregeneration des Houston Methodist Research Institute. „Wir haben herausgefunden, dass TDP-43 nicht nur ein weiteres RNA-bindendes Protein ist, das am Spleißen beteiligt ist, sondern ein entscheidender Regulator der DNA-Mismatch-Reparatur. Dies hat weitreichende Konsequenzen für Erkrankungen wie ALS und frontotemporale Demenz (FTD), bei denen dieses Protein fehlfunktioniert.“

TDP-43 auch bei Krebs hochreguliert

Das Team entdeckte außerdem einen Zusammenhang zwischen dem Protein und Krebs. Ihre Analyse großer Krebsdatensätze zeigte, dass hohe Konzentrationen mit erhöhten Mutationsraten korrelieren.

„Das bedeutet, dass die biologische Bedeutung dieses Proteins über ALS und FTD hinausgeht“, erläutert Hegde. „Bei Krebs scheint dieses Protein hochreguliert zu sein und mit einer erhöhten Mutationslast in Verbindung zu stehen. Damit steht es an der Schnittstelle zweier der wichtigsten Krankheitskategorien unserer Zeit: Neurodegeneration und Krebs.“

Die Forscher erklärten, die Entdeckung eröffne neue Wege für Therapien. Durch die Reduzierung einer überaktiven DNA-Reparatur in Labormodellen konnten sie die durch TDP-43-Probleme verursachten Schäden teilweise rückgängig machen. Hegde sagte, die Kontrolle der DNA-Mismatch-Reparatur könne eine therapeutische Strategie darstellen.

(lj/BIERMANN)

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