Entzündungsschmerz: RAGE rückt als therapeutisches Ziel in den Fokus

Entzündungen führen oft zu einer Hyperalgesie. Forschende der MedUni Wien machten nun anhand eines speziellen Experimentes auf der Haut gesunder Probanden den Rezeptor RAGE dafür verantwortlich.

Schmerzen, die im Zuge einer Entzündung auftreten, stellen eine klinische Herausforderung dar. Forschende der MedUni Wien (Österreich) wollten den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus beim Menschen besser verstehen. Dazu entwickelten sie ein Hautmodell, mit dem sich eine örtlich begrenzte, infektionsähnliche Entzündung auslösen und ihre Wirkung auf das Schmerzempfinden gezielt untersuchen lässt. Dabei zeigte sich, dass ein anderer Rezeptor als bisher angenommen eine zentrale Rolle spielt. Die Ergebnisse, die aktuell im Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlicht wurden, könnten damit einen neuen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Therapien gegen Entzündungsschmerz liefern. 

Neues Hautmodell für lokale Entzündung beim Menschen

Aus Zell- und Tiermodellen war bisher bekannt, dass das bakterielle Lipopolysaccharid (LPS) seine entzündungsfördernde Wirkung vor allem über den TLR4-Rezeptor entfaltet. Durch die TLR4-vermittelte Immunreaktion kommt es wiederum zur Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, die auch an der Auslösung von Schmerzen beteiligt sind. Ob das auch beim Menschen gilt, war bislang unklar. Zur Klärung dieser Frage entwickelten Studienerstautor Felix Resch und Kollegen vom Institut für Physiologie der MedUni Wien daher ein spezielles Hautmodell bei gesunden Probanden.

Konkret wurde den Studienteilnehmenden LPS in sehr geringer Menge in die Haut injiziert, um für einige Stunden eine örtlich begrenzte Entzündungsreaktion ohne tatsächliche Infektion auszulösen. Nach einer Pilotstudie mit zwölf Personen untersuchte das Forschungsteam die zugrunde liegenden Mechanismen anschließend in einer doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Studie mit 40 gesunden Teilnehmenden. 

„Mit diesem Modell konnten wir erstmals sehr gezielt untersuchen, wie eine lokale Entzündung beim Menschen entsteht und wie sich dabei die Empfindlichkeit gegenüber unterschiedlichen Schmerzreizen verändert“, erläutert Resch.

Entzündungsreaktion läuft anders als bisher angenommen

Das Ergebnis überraschte. Anders als im Tiermodell hatte die Blockade des TLR4-Rezeptors bei den Studienteilnehmenden keinen relevanten Effekt auf die LPS-induzierte Entzündung oder Schmerzempfindlichkeit. Deutlich anders war das aber bei der Blockade des RAGE-Rezeptors mit dem small molecule Azeliragon.

RAGE ist ein Rezeptor auf Haut-, Immun- und Nervenzellen, der Entzündungssignale weiterleitet und dadurch auch die Schmerzempfindlichkeit beeinflussen kann. Wurde er mit Azeliragon blockiert, ging die verstärkte Hautdurchblutung als Zeichen der Entzündung um 87 Prozent zurück. Auch die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Druck sowie gegenüber einem leicht sauren Milieu, wie es in entzündetem Gewebe entstehen kann, wurde deutlich abgeschwächt

„Überraschend war vor allem, dass die Blockade von TLR4 praktisch keinen Effekt zeigte, während die Hemmung von RAGE die Entzündungsreaktion stark abschwächte. Das zeigt, dass sich die Mechanismen beim Menschen von bisherigen Annahmen aus Zell- und Tiermodellen unterscheiden können“, erklärt Stefan Heber, einer der Koautoren vom Institut für Physiologie der MedUni Wien.

RAGE rückt als therapeutisches Ziel in den Fokus

Die Ergebnisse machen RAGE zu einem möglichen Angriffspunkt für die weitere Entwicklung von Therapien gegen Entzündungen und Schmerzen – vor allem gegen jene, die durch Bakterien verursacht werden. Ob sich eine gezielte Hemmung des Rezeptors therapeutisch nutzen lässt, muss allerdings in weiteren Studien untersucht werden.

„Das neue Modell ermöglicht es uns, Mechanismen von Entzündungsschmerz direkt beim Menschen zu untersuchen und mögliche pharmakologische Angriffspunkte gezielt zu prüfen. RAGE ist aufgrund der vorliegenden Ergebnisse ein besonders interessanter Kandidat für die weitere Forschung“, sagt Michael Fischer, Leiter des Instituts für Physiologie der MedUni Wien.