Enzym als neues therapeutisches Ziel für „kalte“ Tumore identifiziert

Medikamente, die das Protein UBA1 unterdrücken, könnten die Immuncheckpoint-Blockade bei Prostatakrebs und anderen „kalten“ Tumoren wirksam machen.

Eine Studie des University of Michigan Health Rogel Cancer Center könnte endlich den ungelösten Fall der Immuntherapie-Resistenz gelöst haben. Die von Dr. Arul M. Chinnaiyan geleitete Forschung identifiziert das UBA1-Enzym, von dem bereits bekannt ist, dass es zum Tumorwachstum beiträgt, als wichtigen Mediator für die Immunantwort auf einen Tumor. Die Hemmung seiner Aktivität erhöht die Rekrutierung von T-Zellen und senkt die Tumorresistenz gegen Immuntherapien.

Da sich derzeit mindestens ein UBA1-Inhibitor in klinischen Studien befindet, öffnen die Ergebnisse die Tür zu einer kombinierten Immuncheckpoint-Hemmer-Therapie in nicht allzu ferner Zukunft. Die Studie wurde in „Cancer Discovery“ veröffentlicht.

„Wir haben bemerkenswerte klinische Erfolge mit Immuntherapien gesehen, insbesondere mit dieser Checkpoint-Therapie“, erklärte Chinnaiyan, Direktor des Michigan Center for Translational Pathology. Nierenkrebs, einige Melanome und Nichtkleinzelliger Lungenkrebs sprechen gut auf eine Immuncheckpoint-Blockade an. Aber nicht alle Krebsarten reagieren stark – oder überhaupt – auf Immuntherapien.

Bestimmte Krebsarten, die als „kalte“ Tumore gelten – wie Prostatakrebs –, haben weniger intratumorale T-Zellen, sodass die Immunreaktion schwächer ist als bei „heißen“ Tumoren mit vielen solchen Zellen. Während „heiße“ Tumore normalerweise gut auf Immuntherapien reagieren, ist dies bei „kalten“ Tumoren nicht der Fall.

Tumore können sich auch der Immunüberwachung entziehen, indem sie sich vor dem Immunsystem verstecken und die Auslösung eines Schwarms von T-Zellen vermeiden, und sie können die Mikroumgebung des Tumors verändern. So wirksam Immuntherapien auch sein könnten, manche Tumore seien „schlau“ geworden, so Chinnaiyan, was das Potenzial der Therapien einschränke.

„Eine der Herausforderungen bestand darin, den Nutzen immuntherapeutischer Ansätze auf mehr Krebspatienten und mehr Krebsarten auszuweiten“, erläuterte der Wissenschaftler. „Mit dieser Studie wollten wir Verbindungen oder Ansätze identifizieren, die uns dabei helfen könnten.“

Was blockiert eine Immunreaktion?

Chinnaiyan und seine Mitarbeiter hatten ein Auge auf das Ubiquitin-ähnliche Modifikator-aktivierende Enzym 1 (UBA1) geworfen, von dem zuvor festgestellt wurde, dass es in Krebszellen immer vorhanden ist. Obwohl UBA1 auf dem Radar der Forscher war, war dies in erster Linie als Target mit direkten Auswirkungen auf Tumorzellen, da Inhibitor-Medikamente wie TAK-243 bereits zu diesem Zweck entwickelt wurden und Anti-Tumor-Wirksamkeit gezeigt haben.

Es wurden keine Tests durchgeführt, um festzustellen, welche Auswirkungen die UBA1-Hemmung, wenn überhaupt, auf die Tumormikroumgebung oder die allgemeine Immunreaktion haben könnte.

Chinnaiyans Fachgebiet umfasst Prostatakrebs, ein sehr kalter Tumor, der nur begrenzt auf Immuntherapien reagiert, einschließlich der Blockade von Immuncheckpoints. Die Forscher analysierten genetische Daten von 208 Proben von Prostatakrebs-Metastasen und untersuchten mehr als 600 Gene und ihre Korrelation mit Interferon-gamma (IFNG), das von Immuneffektorzellen produziert wird.

Sie fanden 17 Gene, die negativ mit der IFNG-Expression korrelierten, was auf eine gedämpfte Immunreaktion auf die Anwesenheit des Krebses hindeutete. Unter diesen hatte UBA1 die stärkste negative Korrelation mit der IFNG-Expression.

Patienten, deren Tumore eine hohe UBA1-Expression aufwiesen, neigten auch dazu, resistenter gegen die ICB-Therapie zu sein, was zu schlechteren Ergebnissen führte. Um zu untersuchen, ob die negative Korrelation zwischen UBA1 und IFNG ursächlich war, führten die Forscher dann präklinische Studien durch, in denen sie UBA1 in Tumoren von Mäusen über- oder unterexprimierten.

Mäuse mit höherer UBA1-Expression hatten schneller wachsende Tumore, während Tiere mit niedrigerer UBA1-Expression langsamer wachsende Tumore aufwiesen. Die Forscher fanden heraus, dass die UBA1-Überexpression die Rekrutierung von CD8+-T-Zellen zum Tumor blockierte, wodurch der Tumor der Immunüberwachung entging und schnell wachsen konnte.

Mit einem nun verfügbaren Mechanismus testeten die Forscher, ob die Verwendung von TAK-243 zur Hemmung von UBA1 die CD8+-Rekrutierung bei immunkompetenten Mäusen erhöhen würde. Und das tat sie: Bei der Hälfte der mit TAK-243 und einer ICB-Therapie behandelten Mäuse verschwanden die Tumore.

„Es ist spannend, diese Verbindung zwischen UBA1 und T-Zell-Rekrutierung hergestellt zu haben“, erklärte Chinnaiyan. „Das wurde bisher noch nicht wirklich beschrieben. Und dass dies das Immunsystem so tiefgreifend beeinflussen könnte, ist überraschend [und öffnet wirklich die Türen für potenzielle neue Therapiekombinationen].“

Ausweitung der Immuncheckpoint-Blockade auf mehr Krebsarten – und mehr Patienten

Die Ergebnisse bedeuten, dass die Kombination von TAK-243 mit einer Immuncheckpoint-Blockade die Immuntherapie weitaus wirksamer machen oder sogar die Tür für den Einsatz bei Patienten mit kalten Tumoren öffnen könnte. „Wir haben den Grundstein dafür gelegt, dass diese Kombination aus UBA1-Inhibitoren und ICB bei bestimmten Krebsarten gut funktionieren könnte“, sagte Chinnaiyan. „Die Mechanismen dahinter müssen noch weiter erforscht werden, aber es ist spannend zu glauben, dass diese Arbeit Unternehmen dazu anregen könnte, weitere UBA1-Inhibitoren zu entwickeln.“ Aber da TAK-243 bereits verfügbar sei, fügte er hinzu, „ist diese Therapiekombination vielleicht gar nicht mehr so weit entfernt.“