Enzym bei Menschenaffen und Gibbons in Mitochondrien und seine Rolle bei Hepatischer Enzephalopathie

Einem Forscherteam der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) ist es gelungen zu zeigen, dass Mitochondrien eine entscheidende Verbindung zwischen erhöhten Ammoniakmengen, wie sie nach Leberschäden auftreten, und neuronalen Ausfällen im Gehirn darstellen.

Mithilfe eines Zellkulturmodells konnten Dr. Leonie Drews und Prof. Andreas Reichert (HHU) dem mitochondrialen Enzym Glutamatdehydrogenase 2 (GDH2) eine bisher unbekannte Rolle bei der Entstehung der Hepatischen Enzephalopathie (HE) zuweisen.

GDH2 ist erst vor 18-25 Millionen Jahren bei den menschenartigen Affen (Menschenaffen und Gibbons) nach einer Genduplikation entstanden. Die Ergebnisse sind im Fachmagazin „Disease Models & Mechanisms“ beschrieben und können vermutlich die Entwicklung von Therapien gegen die potentiell reversible Hepatische Enzephalopathie vorantreiben.

Hepatische Enzephalopathie ist eine sehr häufig auftretende, neurologische Erkrankung als Folge schwerer Leberschäden. In der Leber, dem Entgiftungsorgan des Körpers, werden zahlreiche schädliche Stoffe wie zum Beispiel auch Ammoniak abgebaut und daraufhin in veränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Ist diese Funktion gestört, zum Beispiel bei Leberzirrhose oder auch nach einer Infektion mit Hepatitis-Viren, führt dies dazu, dass sich diese Schadstoffe und eben auch Ammoniak, im Blut anreichern können. Ammoniak kann die Blut-Hirn-Schranke leicht überqueren und so neurologische Störungen verursachen, wie die HE.

Trotz jahrzehntelanger Forschung konnten die molekularen Ursachen der durch Ammoniak ausgelösten neurologischen Störungen noch nicht vollständig aufgeklärt werden. Dem sind nun Drews und Reichert vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie I (HHU) in Kollaboration mit Prof. Andreas Weber vom Institut für Biochemie der Pflanzen (HHU) und Dr. Roland Piekorz vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie II (HHU) einen Schritt nähergekommen.

Mithilfe eines Zellkulturmodells und metabolischen Analysen konnten sie zeigen, dass eine Erhöhung der Ammoniakkonzentration zu einer sofortigen (d.h. innerhalb von Minuten auftretenden) Hemmung der mitochondrialen Atmung führt und damit zu einem unmittelbaren Mangel an Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP). Dafür ist nach dieser Studie das Enzym Glutamat-Dehydrogenase 2 (GDH2) in den Mitochondrien von bestimmten Gehirnzellen, den Astrozyten, notwendig. GDH2 vermittelt hierbei in einer chemischen Reaktion die Entgiftung des Ammoniaks, macht dies jedoch auf Kosten von einem wichtigen Metaboliten (α-Ketoglutarat), dessen Fehlen indirekt die mitochondriale Atmung hemmt.

Die Arbeitsgruppe um Reichert vermutet, dass insbesondere die Astrozyten die Nervenzellen des Gehirns daher nicht mehr ausreichend in ihrer Funktion unterstützen können. Dass eine Dysfunktion der Astrozyten die neurologischen Ausfälle bei HE erklären könnte, wurde schon länger vermutet. Die Forscher konnten zudem zeigen, dass die Verabreichung bestimmter Aminosäuren die GDH2-katalysierte Reaktion wieder umkehren konnten und so zumindest die mitochondrialen Defekte aufgehoben werden konnten. „Die Modulation der GDH2-Reaktion – zum Beispiel durch kontrollierte Zugabe von bestimmten Aminosäuren mit der der Nahrung – könnte ein vielversprechender erster Schritt in Richtung eines neuen Therapieansatzes sein.“ sagt Reichert.

Interessant ist auch die Rolle von GDH2, da sie eine relative junge Entwicklung während der Evolution des Menschen ist. Das entsprechende Gen ist erst vor circa 18 bis 25 Millionen Jahren durch eine Genduplikation entstanden. Es wird vermutet, dass es vermutlich zur Gehirnentwicklung bei Menschenaffen beigetragen hat. Es ist jedoch durchaus möglich, dass diese evolutionäre Entwicklung, die womöglich einen Vorteil bei der Hirnentwicklung bot, einen Nachteil im Sinne einer größeren Anfälligkeit für Krankheiten nach sich zog, zumindest wenn diese mit zu hohen Ammoniakkonzentrationen, wie bei der HE, einhergehen.