Epigenetik-Medikamente könnten Blutgefäße bei Adipositas und Diabetes schützen

Menschen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes haben ein hohes Risiko für Gefäßschäden. Die Ergebnisse einer präklinischen Studie zeigen nun, dass eine epigenetische Reprogrammierung des perivaskulären Fettgewebes mittels BET-Inhibition die Blutgefäße schützen könnte.

Fett, das sich direkt an Blutgefäßen befindet, ist weit mehr als passives Polstermaterial. Das perivaskuläre Fettgewebe (PVAT) steht über zahlreiche Signalwege in engem Austausch mit der Gefäßwand. So wirkt es sich zum Beispiel auf die Vasodilatation oder Entzündungsreaktionen aus. Bei gesunden Menschen sorgt dieser Austausch für einen reibungslosen Blutkreislauf.

Bei Adipositas und Stoffwechselerkrankungen verändert sich diese zelluläre Kommunikation jedoch häufig: Das Fett wird entzündungsfördernd und beginnt, überschüssige Lipide anders zu speichern. Zudem schüttet es Moleküle aus, welche die Gefäßfunktion beeinträchtigen und die Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion begünstigen können.

Austausch in zellulärer Nachbarschaft umgestalten

Im Laufe der Zeit fördern diese Veränderungen die frühen Stadien von Gefäßerkrankungen, die zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen können. Forschende der Universität Zürich (UZH) und des Universitätsspitals Zürich (Schweiz) haben gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Universität Pisa (Italien) untersucht, ob sich diese pathologischen Veränderungen durch eine gezielte Beeinflussung epigenetischer Regulationsmechanismen rückgängig machen lassen.

Im Fokus standen sogenannte BET-Proteine (Bromodomain and Extra-Terminal Domain), die epigenetische Markierungen an Histonen erkennen und dadurch die Expression zahlreicher Gene regulieren. „Anstatt jeweils auf nur ein Molekül spät in der Krankheitsentwicklung abzuzielen, wollten wir das gesamte Genaktivitätsprogramm des Fettgewebes neu einstellen“, erklärt UZH-Kardiologe und Studienleiter Francesco Paneni. Die Studienergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Cell Reports“ veröffentlicht.

Hexokinase 2 als Schlüsselenzym

Hierzu setzten die Forschenden BET-Inhibitoren ein, um die Genaktivität im Fettgewebe von Mäusen und in menschlichen Gewebeproben zu verändern. Die Medikamente verlagerten die Genaktivität des Fettgewebes weg vom Entzündungsprogramm und dämpften so mehrere schädliche Prozesse gleichzeitig. Gefäße, die von umprogrammiertem Fettgewebe umgeben waren, entspannten sich leichter und wiesen weniger Anzeichen von Schäden auf.

Daraufhin identifizierten die Forschenden ein Enzym, das am Zuckerstoffwechsel beteiligt ist, als zentralen Vermittler: die Hexokinase 2 (HK2). Ist dieses Enzym im gefäßumgebenden Fettgewebe überaktiv, speichern die Zellen mehr Fett und sezernieren verstärkt proinflammatorische Moleküle. „Wird die Enzymaktivität reduziert – entweder indirekt durch Veränderung der epigenetischen Regulation oder direkt am Enzym selbst –, reduziert sich das Entzündungsverhalten des Fettgewebes und die Gefäßreaktionen normalisieren sich wieder“, so Paneni.

Von Symptombehandlung zu Gewebeprogrammierung

Nach Ansicht der Forschenden verändern diese Erkenntnisse den medizinischen Ansatz zur Prävention von Gefäßkomplikationen bei Menschen mit Adipositas und Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes. Sie deuten an, dass das PVAT ein potenzielles therapeutisches Ziel sein könnte. Zudem könnten epigenetische Medikamente bestehende Therapien ergänzen und möglicherweise frühen Gefäßdysfunktionen entgegenwirken.

Francesco Paneni betont: „Anstatt ausschließlich nach erfolgter Schädigung Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Cholesterin oder Blutzucker zu behandeln, zielen epigenetische Therapien darauf ab, das Gewebe umzuprogrammieren, das den Schaden auslöst.“ Ob sich dieser Ansatz in klinische Therapien übertragen lässt, müssen zukünftige Studien zeigen.