Epstein-Barr-Virus: Genetische und andere Faktoren mit Einfluss auf die Viruslast

Wie der Körper eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) kontrolliert, ist weitestgehend unbekannt. Bonner Forschende haben jetzt genetische und nicht genetische Faktoren identifiziert, welche die EBV-Viruslast beeinflussen.

Das Team um Erstautor Dr. Axel Schmidt vom Institut für Institut für Humangenetik des Universitätsklinikum Bonn (UKB) wertete Genomsequenz-Daten auf eine neue Art aus. So konnten die Forschenden die Menge an EBV im Blut abschätzen und in großen Gesundheitsdatensätzen Zusammenhänge finden: Beispiele sind etwa eine erhöhte Viruslast in Personen mit HIV-Infektionen, aber auch Rauchern. Auch gab es Hinweise auf neue Gene, die Schlüsselrollen in der EBV-Immunität haben. Ihre Ergebnisse sind jetzt in „Nature“ veröffentlicht.

Etwa 90 bis 95 Prozent der erwachsenen Weltbevölkerung sind mit EBV infiziert. Nach der Infektion, die meist schon im Kindesalter geschieht, verbleibt das Virus lebenslang versteckt in den B-Gedächtniszellen. Das Virus ist in diesen Zellen meist inaktiv und entzieht sich in dieser Latenzphase der Immunabwehr. Es kommt spontan, aber auch durch Stress, immer wieder zu Reaktivierungen des Virus.

„Trotz der hohen Relevanz ist bisher nur sehr wenig darüber bekannt, wie genau das Immunsystem die lebenslange EBV-Infektion unter Kontrolle hält und wie dies zur Entwicklung von Krankheiten wie Krebserkrankungen oder Autoimmunerkrankungen beiträgt. Dies ist größtenteils auf einen Mangel an geeigneten Daten zurückzuführen – so fehlen in großen populations-basierten Studien, wie zum Beispiel Biobanken, direkte Messungen der EBV-Viruslast“, erklärte Korrespondenzautorin Prof. Kerstin Ludwig vom Institut für Humangenetik des UKB. Sie ist auch Mitglied des Exzellenzclusters ImmunoSenstation3 und der Transdisziplinären Forschungsbereiche (TRA) „Life and Health“ und „Modelling“ der Universität Bonn.

Ein neues Maß für die Messung der Viruslast

„Um diese Einschränkungen zu überwinden, erarbeiteten wir, dass die Menge an EBV im menschlichen Blut auch über Genomsequenz-Daten abgeschätzt werden kann. Genomsequenz-Daten werden eigentlich erhoben, um das menschliche Erbgut zu charakterisieren – wir haben sie also ein wenig ‚zweckentfremdet‘“, beschrieb Schmidt seine Forschung.

Die Bonner Forschenden untersuchten Genomsequenz-Daten (GS) aus dem Blut von 486.315 Teilnehmenden der UK Biobank und von 336.123 Teilnehmenden des Projektes „All of Us“. Sie fanden bei 16,2 Prozent beziehungsweise 21,8 Prozent der Personen kurze DNA-Abschnitte, die dem Virus-Genom zuzuordnen waren. Diese werden als EBV-Reads bezeichnet.

„Personen, bei denen solche EBV-Reads nachgewiesen werden, haben im Durchschnitt eine erhöhte EBV-Viruslast. Dies konnten wir mit Laboruntersuchungen zeigen. Da bei großen Biobanken, wie der UK Biobank, Genomsequenz-Daten für alle Teilnehmenden erhoben wurden, hat man jetzt ein Maß, mit dem die EBV-Viruslast in großem Stil abgeschätzt werden kann“, erläuterte Schmidt. „Damit eröffnen sich ganz neue Möglichkeiten, um die noch vielen Fragen zum Thema EBV-Immunität zu untersuchen.“

Aktives Rauchen erhöht EBV-Viruslast

Zunächst untersuchten die Autoren und Autoren, welche nicht genetischen Faktoren die EBV-Viruslast beeinflussen. So konnten sie zeigen, dass die Anzahl von EBV-Reads bei immungeschwächten Personen und auch bei Rauchern erhöht war. Rauchen ist ein Risikofaktor für mehrere EBV-assoziierte Krankheiten, obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen größtenteils unbekannt sind.

„Unsere Daten geben erste Hinweise darauf, dass vor allem das aktuelle Rauchen die EBV-Viruslast erhöht. Andere Gruppen haben bereits gezeigt, dass aktuelles Rauchen einen Einfluss auf das angeborene Immunsystem hat. Dies könnte also ein Hinweis sein, dass diese Interaktion auch bei der EBV-Kontrolle eine Rolle spielt”, sagt Schmidt. Eine weitere interessante Beobachtung war auch ein Zusammenhang zwischen der Viruslast und der Jahreszeit, in der die Probe genommen wurde – so fanden sich im Schnitt mehr EBV-Sequenzen im Winter, und weniger im Sommer.

Neue Kandidatengene für Schlüsselrollen in der EBV-Immunität

Auf genetischer Ebene stellten die Bonner Forschenden eine starke Assoziation zwischen EBV-Viruslast und dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Locus fest. Die DNA-Region ist ein Schlüsselspieler im Abwehrsystem. Neben dem MHC-Locus wurden Assoziationen an 27 Regionen in der DNA außerhalb des MHC gefunden. Sie stimmten in beiden Biobanken weitgehend überein.

Unter den Genen, die in diesen Regionen liegen, sind einige mit bekannten Funktionen im Immunsystem, die eine plausible Rolle in der Kontrolle der Viruslast spielen könnten. Allerdings konnten die Forschenden auch eine Vielzahl neuer Kandidaten identifizieren. Analysen der genetischen Überschneidung mit EBV-assoziierten Erkrankungen führten zudem zu neuen Hypothesen hinsichtlich der Mechanismen bei Multipler Sklerose und identifizierten neue Erkrankungen, für die dieser Virus pathophysiologisch relevant sein könnte, zum Beispiel Typ-1-Diabetes.

Das Resümee von Ludwig ist: „Unsere Ergebnisse dienen zum einen als Grundlage zum Verständnis der EBV-Immunität, zum anderen eröffnen sie auch Wege für neue mechanistische Studien und Therapieansätze bei EBV-assoziierten Erkrankungen. Im weiteren Sinne veranschaulicht unsere Studie, wie Nebenprodukte menschlicher Genomsequenz-Daten zur Untersuchung dauerhafter Virusinfektionen