Erblicher Darmkrebs: Molekulare Vielfalt mit klinischen Konsequenzen

Rund drei Prozent aller Tumoren im Darm entstehen durch das Lynch-Syndrom, eine erbliche Tumorprädisposition, die vor allem das Erkrankungsrisiko für Darmkrebs auf 50 Prozent erhöht. Forscher der Universitätskliniken Heidelberg und Berlin haben nun im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes untersucht, warum es bei einigen Anlageträgern trotz regelmäßiger Darmspiegelungen weiterhin zur Krebsentstehung kommt.

Die dabei festgestellte molekulare Vielfalt der Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren hat zur Entwicklung eines neuen Tumorentstehungsmodells geführt, auf dessen Basis sich zukünftig noch effektivere Krebsvorsorgeprogramme entwickeln lassen.

Allein in Deutschland sind nach aktuellen Schätzungen ungefähr eine halbe Million Menschen vom Lynch-Syndrom betroffen. Ein Lynch-Syndrom liegt dann vor, wenn eines von vier MMR-Genen (Mismatch Repair-Genen oder Fehlpaarungsreparatur-Genen) von einer erblichen genetischen Veränderung (Keimbahn-Variante) betroffen wird. Diese Varianten führen dazu, dass die Reparatur von Fehlern im Erbgut nicht mehr korrekt funktioniert.

Lynch-Syndrom-Anlageträger haben daher ein deutlich erhöhtes Risiko von 50 Prozent, im Laufe des Lebens Darmkrebs zu entwickeln. Deswegen schlagen die aktuellen klinischen Richtlinien eine engmaschige regelmäßige Koloskopie vor. Die Koloskopie ist sehr gut geeignet, um Vorstufen des Darmkrebses zu erkennen und zu entfernen, bevor es zu einem bösartigen Tumor kommt. Jedoch entwickeln Lynch-Syndrom-Anlageträger obgleich engmaschiger Darmspiegelung mit Entfernung von Polypen manchmal Darmkrebs. Solche trotz regelmäßiger Vorsorgeuntersuchung entstandenen Tumoren nennt man „inzidente Tumoren“. Die Ursachen für inzidente Tumoren sind bisher nicht bekannt.

Eine Hypothese für die Entstehung inzidenter Tumoren ist die Existenz von Tumorvorstufen, die durch Darmspiegelung nicht erkannt werden können. Die Wissenschaftler Matthias Kloor, vom Institut für Pathologie am Universitätsklinikum Heidelberg, und Hendrik Bläker, vormals am Institut für Pathologie der Charité Universitätsmedizin Berlin und seit 1. April 2019 Direktor des Instituts für Pathologie am Universitätsklinikum Leipzig, haben im Jahr 2012 erstmals die Existenz solcher Läsionen nachgewiesen. Diese Läsionen sind rein morphologisch von der normalen Darmschleimhaut nicht zu unterscheiden, weisen aber auf der molekularen Ebene einen Verlust des entsprechenden Reparatur-Proteins auf. Das transformierende Potenzial solcher MMR-defizienter Krypten war bis jetzt unklar.

Im jüngst von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojekt ist es den Forschern nun gelungen, Beweise dafür zu finden, dass MMR-defiziente Krypten tatsächlich bedeutsame Vorstufen für Darmkrebs beim Lynch-Syndrom darstellen. Interessanterweise scheinen MMR-defiziente Krypten das Potenzial zu besitzen, sich auch ohne die Entstehung von sichtbaren Polypen zu invasiven Tumoren weiterzuentwickeln. Dies hat unmittelbare klinische Relevanz, da die Effektivität der Koloskopie als Präventionsmaßnahme somit nicht für alle Typen Lynch-Syndrom-assoziierter Tumoren gleich zu sein scheint.

Tatsächlich deuten die Ergebnisse des Forschungsprojekts an, dass sich die Mehrzahl der Darmtumoren beim Lynch-Syndrom initial aus MMR-defizienten Krypten entwickeln könnte. Die durch das Projekt gewonnenen Kenntnisse haben somit zu einem neuen Tumorentstehungsmodell geführt, das die molekulare Vielfalt der Lynch-assoziierten Tumoren unterstreicht. Die Ergebnisse bilden die Basis für neue Präventionsstudien und ermutigen zur Entwicklung wirksamerer Präventionsansätze für Patienten mit erblicher Krebsprädisposition.