Erster Schritt zur Phagentherapie bei alkoholbedingter Lebererkrankung

Bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung führt ein spezielles Bakterientoxin zu schlechteren Outcomes. In Versuchen an Mäusen hat eine internationale Forschergruppe nun festgestellt, dass eine Therapie mit Phagen, die auf die dieses Toxin bildenden Bakterien angesetzt werden, auch in Bezug auf die Lebererkrankung Wirkung zeigt.

Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts haben Forscher mit Phagen als potenzielle Methode zur Behandlung bakteriellen Infektionen experimentierten. Während sie in dieser Funktion schließlich von Antibiotika verdrängt wurden, ist mit dem Aufkommen antibiotikaresistenter Infektionen das Interesse an der Phagentherapie wieder erwacht. In manchen Fällen, so berichten die Autoren der aktuellen Studie, seien Patienten mit lebensbedrohlichen multiresistenten bakteriellen Infektionen erfolgreich mit einer experimentellen Phagentherapie behandelt worden, nachdem alle anderen Alternativen ausgeschöpft waren.

Die Forscher von der Medizinischen Fakultät der Universität von Kalifornien in San Diego und führten nun gemeinsam mit Kollegen ihrer Aussage nach erstmals erfolgreich eine Phagentherapie bei Mäusen durch, um eine Krankheit zu behandeln, die nicht als klassische bakterielle Infektion gilt: die alkoholbedingte Lebererkrankung.

„Wir haben nicht nur ein bestimmtes Bakterientoxin mit schlechteren klinischen Outcomes bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung in Verbindung gebracht, sondern auch einen Weg gefunden, diese Verbindung zu lösen, indem wir Darmmikrobiota mit Phagen präzise bearbeiteten und veränderten“, berichtet Dr. Bernd Schnabl, Professor für Medizin und Gastroenterologie an der UC San Diego School of Medicine und Leiter des San Diego Digestive Diseases Research Center.

Bis zu 75 Prozent der Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis, sterben innerhalb von 90 Tagen nach der Diagnose. Die Krankheit wird am häufigsten mit Corticosteroiden behandelt, jedoch sind diese nicht in hohem Maße wirksam. Eine frühe Lebertransplantation ist die einzige Option, wird jedoch nur einer begrenzten Anzahl von Patienten in ausgewählten medizinischen Zentren angeboten. Tatsächlich gibt es in den Vereinigten Staaten nach Angaben der American Liver Foundation bei einer Warteliste von ungefähr 14.000 Personen nur etwa 8000 Lebertransplantationen aus unterschiedlichen Gründen pro Jahr.

Zwar kann Alkohol an sich schon die Leberzellen direkt schädigen, doch Bernd und sein Team hatten bereits zuvor herausgefunden, dass Alkohol auch aus einem zweiten Grund schädlich für die Leber ist: Er vermindert natürliche antibiotische Kräfte im Darm, lässt Mäuse anfälliger für ein Bakterienwachstum in der Leber werden und verschlimmert alkoholbedingte Lebererkrankungen.

In der aktuellen Studie beschäftigte sich die internationale Arbeitsgruppe vor allem mit zwei Fragen: Wie tragen Darmbakterien zu Leberschäden bei? Und können Phagen eingesetzt werden, um die Bakterien zu reduzieren und so die alkoholbedingte Lebererkrankung zu lindern?

Die Forscher entdeckten, dass Leberzellen durch Cytolysin geschädigt werden – ein Toxin, das von Enterococcus faecalis (Bakterien, die normalerweise in geringer Anzahl im gesunden menschlichen Darm vorkommen), ausgeschieden wird. Die Wissenschaftler fanden auch heraus, dass Menschen mit alkoholbedingter Hepatitis mehr Cytolysin produzierende E. faecalis im Darm haben als gesunde Menschen. Je mehr E. faecalis vorhanden ist, desto schwerer ist die Lebererkrankung. Bei Menschen mit alkoholbedingter Lebererkrankung waren mehr als fünf Prozent der fäkalen Bakterien Enterokokken, verglichen mit fast keinen bei gesunden Menschen oder Menschen mit Alkoholmissbrauch. Ungefähr 80 Prozent der Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis weisen E. faecalis in Stuhlproben auf und 30 Prozent werden positiv auf Cytolysin getestet.

Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass fast 90 Prozent der Cytolysin-positiven Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis innerhalb von 180 Tagen nach Krankenhauseinweisung verstarben, verglichen mit ungefähr 4 Prozent der Cytolysin-negativen Patienten.

„Basierend auf diesem Befund glauben wir, dass der Nachweis des Cytolysin-Gens in den Fäzes von Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis ein sehr guter Biomarker für die Schwere einer Lebererkrankung und für das Mortalitätsrisiko sein könnte“, sagt Schnabl. „Möglicherweise können wir eines Tages Patienten anhand ihres Cytolysin-Status maßgeschneiderte Therapien anbieten.“

Als nächstes transferierte das Team Fäzes von Cytolysin-positiven und Cytolysin-negativen Personen mit alkoholbedingter Hepatitis in Mäuse. Mäuse mit Cytolysin-positiven humanisierten Darmmikrobiomen entwickelten eine schwerwiegendere alkoholinduzierte Lebererkrankung und überlebten seltener als Mäuse ohne Cytolysin.

Um das Potenzial für eine Phagentherapie zu untersuchen, isolierten die Forscher aus Abwasser vier verschiedene Phagen, die spezifisch auf Cytolysin produzierende E. faecalis abzielen. Als sie die Mäuse mit den Targeting-Phagen behandelten, wurden die Bakterien eliminiert und die alkoholbedingte Lebererkrankung beseitigt. Kontrollphagen, die auf andere Bakterien oder nicht-cytolytische E. faecalis abzielen, hatten keinen Effekt.

„Diese Phagentherapie wurde bisher nur an Mäusen getestet, und es wird eine klinische Studie erforderlich sein, um die Sicherheit dieses Ansatzes zu testen und unsere Ergebnisse bei Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis zu bestätigen“, erklärt Schnabl abschließend.