Erstmals früher Schritt der zellulären Störung bei Alzheimer erkannt

Überaktive Nervenzellen in bestimmten Hirnbereichen gelten als eine frühe Erscheinung bei Alzheimer. Erstmals gelang es einem Team der Technischen Universität München (TUM), die Gründe und Mechanismen dieses anfänglichen und damit wichtigen Schritts grundlegend aufzuklären.

In Gehirnen von Alzheimer-Patienten, die schon Symptome zeigen, finden sich große Verklumpungen des Proteins beta-Amyloid, die sogenannten Plaques. Viele therapeutische Ansätze setzen darauf, diese Verklumpungen zu entfernen. Bisher aber ohne weitreichenden Erfolg.

„Entscheidend ist, dass wir die Krankheit viel früher erkennen und behandeln. Unser Ansatzpunkt waren deshalb die überaktiven Nervenzellen, die schon sehr früh auftreten – lange bevor die Patientin oder der Patient Gedächtnisausfälle hat“, erklärt Prof. Arthur Konnerth, Hertie-Senior-Professor für Neurowissenschaften an der TUM. Durch die Überaktivierung erhalten benachbarte Zellen ständig falsche Signale und bringen so die Signalverarbeitung durcheinander.

Konnerth ist es gemeinsam mit seinem Doktoranden Benedikt Zott und dem gesamten Team gelungen, die Ursache, den Auslöser und damit auch mögliche neue therapeutische Angriffspunkte für diese frühe Störung im Gehirn zu entdecken.

Beta-Amyloid blockiert Glutamat-Wiederaufnahme

Wie die Forscherinnen und Forscher herausfanden, befindet sich bei den überaktiven Nervenzellen Glutamat zu lange in sehr hohen Konzentrationen im synaptischen Spalt. Die Wissenschaftler konnten darüber hinaus zeigen, dass bei diesen Nervenzellen der Transport des Botenstoffes gestört ist. Der Grund hierfür sind beta-Amyloid-Moleküle, die die Nervenzellmembranen für den Transport von Glutamat blockieren. Die Forscher verwendeten für den Nachweis dieses Mechanismus sowohl beta-Amyloid-Moleküle aus Patientenproben als auch Mausmodelle – mit dem gleichen Ergebnis.

Hinweis für möglichst frühen Therapieansatz

Interessant war für das Team auch, dass diese Blockade schon von einer frühen löslichen Form des beta-Amyloid ausgelöst wurde und nicht von den verklumpten Plaques. Beta-Amyloid tritt in unterschiedlichen Formen auf: Es wird als einzelnes Molekül gebildet und formt dann zuerst lösliche Zweierkonstrukte (Dimere) und später lange Ketten, die die Plaques bilden. Im Falle der Glutamat-Blockade waren die Dimere der Auslöser.

„Unsere Daten liefern einen klaren Beweis für eine direkte toxische Wirkung einer bestimmten beta-Amyloid-Form, den Dimeren“, erklärte Zott, Erstautor der Studie. Dieses Wissen wollen die Forscherinnen und Forscher nun nutzen, um das Verständnis der zellulären Ursachen der Entstehung von Alzheimer weiter zu verbessern und mit diesem Wissen Therapiestrategien zu entwickeln, die früh im Krankheitsverlauf ansetzen.

Originalpublikation:
Zott B. et al.: A vicious cycle of b amyloid-dependent neuronal hyperactivation. Science, 9. August 2019