ESMO-Kongress 2019: DNA-Profil könnte Schlüssel zu besseren Therapieoptionen beim CUP-Syndrom sein

Das DNA-Profiling zeigt neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit einem CUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary) auf.

Auf dem ESMO-Kongress 2019 vorgestellte Untersuchungen haben gezeigt, dass etwa jeder dritte Patient mit CUP-Syndrom möglicherweise mit einer Standardchemotherapie nicht adäquat behandelt wird, sondern sich auf Grundlage von DNA-Veränderungen in seinem Tumor für eine passende zielgerichtete Behandlung oder Immuntherapie eignet. (1,2)

„Die Standardbehandlung für das CUP-Syndrom hat sich seit Jahrzehnten nicht geändert. Wenn wir also das Ergebnis für den einen von drei Patienten mit angreifbaren Mutationen, die durch DNA-Profiling identifiziert wurden, ändern können, könnte dies einen wichtigen Einfluss auf die Therapie des CUP-Syndroms haben “, sagte Prof. Jeffrey Ross von der Upstate Medical University in Syracuse, USA, Erstautor einer der vorgestellten Studien.

Das CUP-Syndrom betrifft ungefähr einen von 15 Krebspatienten – trotz Untersuchungen, um den Primärtumor zu identifizieren, von dem aus sich der Krebs ausgebreitet hat. Anschließend erhalten sie eine Krebs- und/oder Palliativbehandlung, um die Symptome zu lindern, die durch die Ausbreitung ihres Krebses entstehen. Allerdings überlebt nur etwa jeder zehnte Patient ein Jahr lang.

„Das CUP-Syndrom ist eine Art Paria, weil die Leute es nicht verstehen und davon ausgehen, dass nichts getan werden kann. Wir müssen diese Einstellung ändern und die Kliniker ermutigen, die Treiber für die Krankheit jedes Patienten, wie sie durch das DNA-Profiling aufgezeigt werden, zu suchen und zu behandeln“, drängte Ross.

Eine Analyse von 303 CUP-Gewebeproben aus dem Jahr 2018, die auf dem ESMO-Kongress 2019 präsentiert wurde, verwendete Spitzentechnologie, um nach DNA-Veränderungen zu suchen, und ergab, dass 32% mit den modernsten Medikamenten gezielt hätten behandelt werden können. (1) Dieselbe Technologie wird jetzt in der laufenden prospektiven CUPISCO-Studie verwendet. Dies ist die Randomisierung von Patienten mit CUP-Syndrom für eine individualisierte zielgerichtete Behandlung oder Immuntherapie auf der Grundlage genetischer Veränderungen in ihrem Tumor oder für eine standardmäßige platinbasierte Chemotherapie. Erste Ergebnisse werden in den nächsten Jahren erwartet.

Die Ergebnisse der GEFCAPI 04-Studie, über die auch auf dem ESMO-Kongress 2019 berichtet wurde, untermauern die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der CUP-Tumorbiologie und eines breiteren Spektrums zielgerichteter Therapien. (2) Diese 2012 gestartete Studie verwendete die Genexpressionstechnologie, zum die wahrscheinlichste primäre Tumorquelle bei Patienten mit CUP-Syndrom zu identifizieren. Jedoch konnte die beste verfügbare zielgerichtete und andere auf die Primärtumoren zugeschnittene Behandlungen weder das Fortschreiten der Erkrankung noch das Überleben im Vergleich zur Standard-Chemotherapie auf Platinbasis verbessern.

„Die Ergebnisse von GEFCAPI 04 sind enttäuschend, aber viele der Patienten hatten Bauchspeicheldrüsen- oder Gallenkrebs und andere Krebsarten, die äußerst schwierig zu behandeln sind und für die es keine zielgerichteten Therapien gibt. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, bei denen ein Primärtumor vermutet wurde, der nicht auf eine empirische Chemotherapie anspricht, ermöglichte die molekulare Untersuchung die Verwendung eines zielgerichteten Wirkstoffes oder einer besser abgestimmten Chemo- oder Immuntherapie. Aber es waren wahrscheinlich nicht genug, um einen Unterschied bei den Gesamtergebnissen der Studie zu machen“, sagte der Erstautor der Studie, Prof. Karim Fizazi vom Institut Gustave Roussy, Universität Paris Sud, Villejuif.

„Wir brauchen bessere Tests, insbesondere für die schlimmsten Krebsarten, die uns nicht nur die Identität des Primärtumors jedes Patienten, sondern auch die detaillierte Biologie seines Krebses und die potenziellen Behandlungsziele aufzeigen. Außerdem brauchen wir bessere Waffen, um diese Ziele anzugreifen. Es reicht nicht aus, die Ziele zu kennen, wir müssen in der Lage sein, etwas dagegen zu unternehmen“, schloss Fizazi.

Dr. Harpreet Wasan vom Hammersmith Hospital am Imperial College in London betonte, wie wichtig es ist, die grundlegende Biologie des CUP-Syndroms und nicht nur den Ursprung des Primärtumors zu verstehen.

„Die Klassifizierung des CUP-Syndroms anhand eines Tests, der auf den Ursprungsort hinweist, reicht nicht aus, um die Patientenergebnisse zu verbessern. Dies sind böse Tumoren, die sich viel aggressiver verhalten und sich viel früher ausbreiten als ein typischer Tumor mit eindeutiger Lokalisation des Primärtumors bei der Diagnose. Wir brauchen daher ein besseres Verständnis der Biologie, die das CUP-Syndrom an den Lokalisationen steuert, an denen es auftritt, anstatt dort, wo es begonnen hat, damit wir die relevanteste zielgerichtete Therapie auswählen können“, sagte Wasan.

„Wir wissen jetzt, dass ein Drittel der Patienten mit CUP-Syndrom eine maßgeschneiderte Behandlung erhalten könnte, die bereits verfügbar ist. Wir wissen noch nicht, ob dieser Ansatz ihre Ergebnisse verbessert, und genau das soll die sehr wichtige CUPISCO-Studie zeigen. Für Kliniker ist es heutzutage nach wie vor von signifikantem Wert, Patienten mit Verdacht auf ein CUP-Syndrom schnell mit modernen Ansätzen auf den Ursprungsort zu testen, für den Fall, dass ein Primärtumor übersehen wurde, insbesondere in Allgemeinkrankenhäusern, in denen keine komplexeren Tests verfügbar sind. Dies hat sich in der GEFCAPI 04-Studie trotz der enttäuschenden Überlebensergebnisse als praktikabel erwiesen. Die Diagnose ist aus Sicht des Patienten sehr wichtig, da Patienten mit CUP-Syndrom zu den am stärksten gefährdeten gehören, die wir sehen. Für die Zukunft können wir jedoch mit zunehmender Verfügbarkeit des DNA-Profiling und zunehmendem Angebot an zielgerichteten Therapien hoffentlich positivere Aussichten für Patienten mit CUP-Syndrom erwarten“, fügte er hinzu.

References

1. Abstract 1983PD_PR ‘Comprehensive genomic profiling (CGP) of carcinoma of unknown primary origin (CUP): retrospective molecular classification of potentially eligible patients (PTS) for targeted or immunotherapy treatment (TX) using the prospective CUPISCO trial’s criteria’ was presented by Jeff Ross during the Poster Discussion Session on Sunday, 29 September, 16:30-17:45 CEST in Alicante Auditorium (Hall 3). Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019
2. Abstract LBA15_PR ‘A Phase 3 trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with carcinomas of an unknown primary (CUP) site (GEFCAPI 04)’ was presented by Karim Fizazi during the Proffered Paper Session on Saturday, 28 September, 08:30-10:00 CEST in Pamplona Auditorium (Hall 2). Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019