ESUS: Keine Überlegenheit von Apixaban gegenüber ASS

Nach Schlaganfällen mit ungeklärter Emboliequelle ist die Rezidivrate der Betroffenen hoch. Wichtigstes Ziel der Therapie ist daher, Folgeschlaganfälle zu verhindern. In einer Studie wurde nun das direkte orale Antikoagulans (DOAC) Apixaban gegenüber ASS bei Betroffenen mit zusätzlichen Risikofaktoren für kardiale Thromboembolien getestet.

Etwa 15 bis 20 Prozent der Schlaganfälle haben eine unklare Ätiologie, ein Großteil davon wird als ESUS („embolic stroke of undetermined source”), also Schlaganfall mit ungeklärter Emboliequelle, eingestuft. Diese Embolien werden unter anderem auf okkultes Vorhofflimmern (VHF) zurückgeführt. Nach einem ESUS ist das Rezidivrisiko besonders hoch, bisher fehlt aber eine evidenzbasierte Therapieempfehlung. Studien zur Sekundärprävention, die direkte orale Antikoagulanzien (DOAC, z. B. Dabigatran, Rivaroxaban) versus Acetylsalicylsäure (ASS) verglichen, verliefen bisher neutral beziehungsweise negativ.

Nun wurden die Ergebnisse der neurologisch-kardiologischen ATTICUS-Studie („Apixaban for the treatment of embolic stroke of undetermined source“) publiziert, die erstmals DOAC und ASS in einer ESUS-Population verglich, die noch zusätzliche Risikofaktoren für kardiale Thromboembolien aufwies. Studienziel war, die Effektivität und Sicherheit von Apixaban versus ASS bei diesen Risikopatienten zu evaluieren. Primärer Endpunkt waren neue ischämische Läsionen im zerebralen MRT im Zeitraum von zwölf Monaten als Surrogatparameter für ischämische Schlaganfälle. Der kombinierte sekundäre Effektivitätsendpunkt umfasste Schlaganfallrezidive, systemische Embolien, Myokardinfarkte und Tod.

Die zugrunde liegende Hypothese der Studiengruppe lautete, dass der Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban gegenüber ASS die Inzidenz neuer ischämischer Läsionen reduzieren kann. Die Studienteilnehmenden mussten als Einschlusskriterium mindestens einen prädiktiven Faktor für das Auftreten von Vorhofflimmern (VHF) aufweisen. Als VHF-Prädiktoren galten die Vergrößerung des linken Vorhofs (>45 mm), ein spontaner Echokontrast oder eine verminderte Flussgeschwindigkeit ≤0,2 m/s im linken Vorhofohr, 24-Stunden-Holter-EKG mit einer oder mehr atrialen Hochfrequenzepisoden sowie ein klinischer CHA2DS2-VASc-Score ≥4 oder ein offenes Foramen ovale. Ein weiteres wichtiges Kriterium war das durchgehende kardiale Rhythmusmonitoring aller eingeschlossenen Patienten.

Die Studienteilnehmenden wurden 1:1 randomisiert und erhielten über zwölf Monate entweder zweimal täglich 5 mg Apixaban oder einmal täglich 100 mg Aspirin. Im Falle einer VHF-Detektion wurde in der ASS-Gruppe innerhalb von 14 Tagen ein MRT durchgeführt und die Behandlung von ASS auf Apixaban umgestellt. Insgesamt wurden 353 Patienten von 16 deutschen Stroke Units zwischen Januar 2016 und August 2020 in die Studie eingeschlossen. Der primäre Endpunkt (neue ischämische Läsionen im MRT) war bei 325/352 Teilnehmenden auswertbar; die Dropout-Rate betrug 7,7 Prozent und war in den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Der primäre Endpunkt wurde in beiden Gruppen vergleichbar häufig erreicht, unter Apixaban bei 13,6 Prozent (23/169 Betroffene) versus 16 Prozent (25/156 Betroffene) in der ASS-Gruppe. VHF wurde bei 40 Studienteilnehmern der Apixaban-Gruppe und bei 49 der ASS-Gruppe beobachtet (kumulative 1-Jahres-Inzidenz). Der kombinierte sekundäre Endpunkt trat bei 13 Patienten der Apixaban-Gruppe und bei 15 in der ASS-Gruppe auf. Schwere und klinisch relevante Blutungen traten bei fünf respektive sieben Studienteilnehmern auf.

Wie Studienleiter Prof. Sven Poli erklärte, hatte die ATTICUS-Studie letztlich nicht genügend statistische Power, um ein positives Ergebnis zeigen zu können. Auch gab er zu bedenken, dass – wie andere Studien gezeigt haben – der Effekt der DOAC oft erst nach einem Jahr zum Tragen komme.

Trotz des formal negativen Ergebnisses brachte die Studie jedoch wichtige Erkenntnisse über den Zusammenhang von Risikofaktoren und dem Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit ESUS. „Wir haben gesehen, dass bei älteren Betroffenen die Vorhofflimmerrate über 40 Prozent betrug. Bei den über 75-Jährigen mit atrialen Tachykardien lag sie sogar über 70 Prozent. Daher liegt die Hypothese nahe, dass diese Patientengruppe von einer frühzeitigen Antikoagulation profitieren könnte.“ Die Studienleiter Poli und Prof. Tobias Geisler planen nun, diese Hypothese in einer größeren Studie, die auf klinische Endpunkte gepowert ist, zu überprüfen.