Extrachromosomale DNA fördert Wachstum von Oropharynx-Tumoren

Forschende der University of California San Diego haben herausgefunden, dass HPV-DNA mit humaner DNA in Oropharynx-Krebszellen hybridisiert und extrachromosomale zirkuläre DNA (ecDNA) bildet, die das Tumorwachstum fördert.

EcDNA besteht aus kleinen, kreisförmigen DNA-Segmenten, die sich außerhalb der Chromosomen in der Zelle bilden und häufig in Krebszellen zu finden sind. Es ist bekannt, dass sie sich dem Immunsystem entzieht und die Krebsentstehung fördert. Frühere Studien haben gezeigt, dass ecDNA, die durch die Integration von HPV-Genen und menschlicher DNA entsteht, in etwa 30 Prozent der HPV-positiven Oropharynxkarzinome vorhanden ist.

Mit ihrer aktuellen Studie wollten die Autoren die molekularen Mechanismen verstehen, durch die hybride ecDNA die Entwicklung von Mundrachenkrebs vorantreibt. Dazu analysierte das Team Veränderungen der Genexpression in der durch die Hybridisierung von HPV und menschlicher DNA gebildeten ecDNA in Oropharynx-Tumorzellen.

Sie konnten zeigen, dass bisher nicht identifizierte HPV- und Human-DNA-Enhancer die Expression von tumorfördernden Genen in Krebszellen erhöhten. Dies führte zu einer vermehrten Virus-Produktion und zu einem verstärkten Tumorwachstum. Allerdings reduzierte eine gezielte Beeinflussung dieser Enhancer – mittels CRISPR-Gen-Editierungstechnologie und mit Proteinen, die die Genaktivität regulieren – ihre Expression und hemmte das Wachstum von HPV-positiven Oropharynx-Tumoren.

Die Forschungsergebnisse sind vielversprechend für die Behandlung von HPV-positiven Oropharynxkarzinomen bei Patienten mit schlechter Prognose, so die Einschätzung von Erstautor Takuya Nakagawa, Assistenzprofessor in der Abteilung für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Kopf- und Halschirurgie am Chiba University Hospital (Chiba, Japan). Die gezielte Behandlung von Tumoren mit ecDNA-zerstörenden Therapeutika könnte deren Wachstum verlangsamen, während normale Zellen intakt bleiben, so Nakagawa weiter.

„Es gibt jetzt mehrere Arten von Medikamenten, die sowohl im Labor als auch in klinischen Versuchen entwickelt werden, um gezielt gegen Krebsarten vorzugehen, die auf ecDNA angewiesen sind, um zu wachsen“, erklärte der Hauptautor Joseph Califano, MD, Professor für HNO-Heilkunde an der UC San Diego School of Medicine.

Das Labor von Califano untersucht, welche Medikamente am besten gegen ecDNA im Allgemeinen und gegen hybride ecDNA im Besonderen wirken. Das Team nimmt auch andere Möglichkeiten unter die Lupe, wie mit dem HPV-Virus assoziierte ecDNA Gene auf dem gesamten menschlichen Chromosom direkt beeinflusst werden können, zusätzlich zu denen, die in ecDNA-Strukturen kodiert sind.