Familiäres Pankreaskarzinom-Risiko: Mutation identifiziert

Wissenschaftler, die eine Familie mit hoher Krebslast untersuchten, haben eine seltene, vererbte Genmutation identifiziert, die das Lebenszeitrisiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und andere Krebsarten dramatisch erhöht.

Die Entdeckung der bislang unbekannten Mutation, über die Forscher von Dana-Farber/Brigham und dem Women’s Cancer Center in „Nature Genetics“ berichtet haben, könnte dazu führen, dass Personen mit einer starken familiären Vorgeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs routinemäßig untersucht werden, um zu bestimmen, ob sie die Mutation tragen. Diese tritt in dem Gen RABL3 auf. In diesem Fall könnten sie gescreent werden, um ein etwaiges Pankreaskarzinom in einem früheren, möglicherweise besser behandelbaren Stadium zu erkennen.

„Es gibt Hinweise darauf, dass das Erkennen von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch das Screening von Personen mit hohem Risiko die Ergebnisse verbessern kann“, sagt Erstautor Dr. Sahar Nissim, Gastroenterologe am Dana-Farber Cancer Institute und am Brigham and Women’s Hospital. Darüber hinaus könnten sich die Verwandten der betreffenden Personen entscheiden, sich testen zulassen, um herauszufinden, ob sie die Mutation tragen. Hauptautor der Arbeit ist Dr. Wolfram Gößling, Chefarzt für Gastroenterologie am Massachusetts General Hospital.

Ungefähr 10 Prozent aller Pankreaskarzinome haben ein familiäres Muster, und in den meisten Fällen ist der ursächliche genetische Defekt nicht bekannt, obwohl einige Mutationen identifiziert wurden. Eine vererbte Mutation, die Personen für ein Pankreaskarzinom prädisponieren kann, tritt im Gen BRCA2 auf. Dieses Gen ist auch dafür bekannt, dass es einige Arten von Brust- und Eierstockkrebs verursacht. Die neu identifizierte Mutation im Gen RABL3 erhöht ebenfalls die Wahrscheinlichkeit, dass sich im Laufe des Lebens eine Krebserkrankung entwickelt.

„Das Pankreaskarzinom ist eine schwierige Erkrankung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten“, erklären die Studienautoren. „Familiärer Pankreaskrebs, bei dem eine vererbte genetische Mutation für mehrere Fälle in einer einzigen Familie verantwortlich ist, kann uns wertvolle Erkenntnisse liefern, die neue Präventions- und Behandlungsoptionen für Pankreaskrebs eröffnen.“

Die RABL3-Mutation wurde lokalisiert, als Wissenschaftler eine Familie untersuchten, in der es fünf Verwandte mit Pankreaskarzinom und mehrere Familienmitglieder mit anderen Krebsarten gab – ein Muster, das auf eine vererbte Mutation hinweist, die die Neigung zur Krebsentstehung verursacht. Die Analyse umfasste die Sequenzierung der DNA eines Familienmitglieds, das im Alter von 48 Jahren an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankte, und der eines Onkels väterlicherseits dieser Person, bei dem im Alter von 80 Jahren eine Diagnose gestellt wurde. Die RABL3-Mutation wurde auch bei mehreren anderen Familienmitgliedern gefunden, die an Krebs erkrankten sowie bei einem Familienmitglied, bei dem kein Krebs diagnostiziert wurde.

Mit epidemiologischen Ansätzen zu bestätigen, dass eine neue genetische Mutation Krebs verursacht, erfordert oft eine langjährige Suche nach vergleichbaren Familien auf der ganzen Welt. Daher bedienten sich die Wissenschaftler des Zebrafischmodells. Durch die Zusammenfassung der genetischen Mutation in großen Zebrafischpopulationen konnte das Team rasch epidemiologische Untersuchungen mithilfe dieses Tiermodells durchführen, um die Auswirkungen der Mutation auf das Krebsrisiko zu bewerten. In der Tat wiesen Zebrafische, die die RABL3-Mutation trugen, ähnlich wie Individuen in der Patientenfamilie dramatisch höhere Krebsraten auf.

Im Gegensatz zu „somatischen“ genetischen Mutationen, die im Laufe des Lebens auftreten und dazu führen können, dass Zellen bösartig werden, handelt es sich bei der Mutation in RABL3 um eine Krebssuszeptibilität-Genmutation, mit der man geboren wird und die das Risiko einer späteren Krebsentstehung erhöht. Die Forscher erklären, dass die RABL3-Mutation die Bewegung eines bekannten Pankreaskrebs-Proteins, KRAS, in der Zelle beschleunigt. Diese Veränderung erleichtert die Platzierung von KRAS in der Zellmembran und löst eine Reihe von Ereignissen aus, die das Krebswachstum fördern. Da die KRAS-Aktivität bei der Mehrzahl der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen verändert ist, könnte eine fortgesetzte Untersuchung der Auswirkungen einer RABL3-Mutation auf die KRAS-Aktivität wichtige Erkenntnisse über die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie eine neue Strategie für eine gezielte Therapie liefern, so die Wissenschaftler.

„Diese Arbeit zeigt, wie wichtig es ist, seltene Familiensyndrome zu untersuchen und zu verstehen: Aus einer einzigen Familie haben wir weitreichende Erkenntnisse über Bauchspeicheldrüsenkrebs und darüber gewonnen, wie wir ihn besser verhindern oder behandeln können“, unterstreicht Nissim.

Die Forscher betonten, dass die RABL3-Mutation in der Allgemeinbevölkerung selten ist, sagten jedoch, dass ein Test darauf – und möglicherweise auf andere Mutationen im RABL3-Gen – die genetische Veranlagung in anderen Familien mit einem ungelösten familiären Krebssyndrom aufdecken könnte. Die Identifizierung einer Mutation in solchen Familien könnte Anhaltspunkte dafür liefern, welche Angehörigen ein Pankreaskrebs-Screening in Betracht ziehen sollten.

„Während Tests für diese spezifische genetische Mutation auf aktuellen kommerziellen Gentest-Panels nicht verfügbar sind, gehen wir davon aus, dass die kommerziellen Tests in zukünftigen Panels Mutationen in dieses Gen einbeziehen werden“, sagte Nissim. „Wir gehen davon aus, dass die Untersuchung auf diese genetische Mutation bei Personen mit einer starken familiären Vorgeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs empfohlen wird.“