FDA erteilt Belzutifan Zulassung für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Vortherapie

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat am 14.12.2023 das Medikament Belzutifan für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) zugelassen. Bisher galt die Zulassung nur für Patienten mit RCC aufgrund eines Von-Hippel-Lindau-Syndroms (VHL).

Belzutifan wurde erstmals 2021 von der FDA für die Behandlung von familiärem Nierenkrebs aufgrund von VHL zugelassen. Jetzt lautet die Zulassung nach FDA-Angaben auf alle Patienten mit RCC, die zuvor mit einem Inhibitor des Programmed Death Receptor-1 (PD-1) oder seines Liganden (PD-L1) und einem Tyrosinkinaseinhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF-TKI) behandelt worden sind. Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α).

Die Wirksamkeit wurde in der Phase-III-Studie LITESPARK-005 (NCT04195750) bewertet, einer offenen, randomisierten Head-to-head-Studie im Vergleich zu dem mTOR-Inhibitor Everolimus. Eingeschlossen waren 746 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligen RCC, das nach einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Hemmer und einem VEGF-TKI fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich 120 mg Belzutifan oder 10 mg Everolimus. Die Randomisierung wurde gemäß Risikokategorie des International Metastatic RCC Database Consortium und nach der Anzahl früherer VEGF-TKIs stratifiziert.

Die wichtigsten Messgrößen für die Wirksamkeit waren das progressionsfreie Überleben (PFS), das durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde, und das Gesamtüberleben (OS).

Für Belzutifan ergab sich im Vergleich zu Everolimus eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit einer Hazard Ratio von 0,75 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,63-0,90); 1-seitiger p-Wert=0,0008]. Die Kaplan-Meier-Kurven spiegelten nichtproportionale Risiken mit ähnlichen Schätzungen des PFS-Medians von 5,6 Monaten (95%-KI: 3,9-7,0) im Belzutifan-Arm und 5,6 Monaten (95%-KI 4,8-5,8) für diejenigen wider, die Everolimus erhielten. Während die OS-Ergebnisse zum Zeitpunkt der aktuellen Analyse noch unausgereift waren und 59% der Todesfälle gemeldet wurden, konnte kein Trend zu einer Verschlechterung beobachtet werden. Eine deskriptive Analyse der von Patienten berichteten Symptome und funktionellen Ergebnisse bestätigte die verbesserte Verträglichkeit von Belzutifan im Vergleich zu Everolimus.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥25%) bei Patienten, die Belzutifan erhielten, waren vermindertes Hämoglobin, Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerzen, erhöhtes Kreatinin, verminderte Lymphozyten, erhöhte Alanin-Aminotransferase, vermindertes Natrium, erhöhtes Kalium und erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Die empfohlene Belzutifan-Dosis beträgt 120 mg einmal täglich oral verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Von der Forschung zum Medikament

Die RCC-Therapie mit Belzutifan geht auf Forschungen am University of Texas Southwestern (UTSW) Medical Center in Dallas (USA) zurück. HIF-2α wurde von Steven McKnight, Professor für Biochemie, und David Russell, emeritierter Professor für Molekulargenetik, entdeckt. Später stellte sich heraus, dass das Gen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Nierenkrebs spielt. Die UTSW-Wissenschaftler Kevin Gardner und Richard Bruick untersuchten dann die Proteinstruktur, identifizierten einen ungewöhnlichen Hohlraum in HIF-2α und zeigten, dass chemische Verbindungen an diesen Bereich binden könnten.

Unter der Leitung von Bruick und Gardner umfasste die nächste Phase ein Arzneimittelscreening der chemischen Bibliothek von UTSW, um spezifische Verbindungen zu identifizieren, welche die HIF-2α-Funktion blockieren könnten. Aufbauend auf dieser Dynamik gründete UTSW das Unternehmen Peloton Therapeutics und verwandelte die wissenschaftliche Innovation in eine Therapie.

James Brugarolas, Professor für Innere Medizin an der Abteilung für Hämatologie und Onkologie und Gründungsdirektor des Nierenkrebsprogramms am Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center an der UTSW, testete als Tiermodell Mäuse, denen menschlicher Nierenkrebs transplantiert worden war, und stellte fest, dass das Medikament gegen die Tumore wirksam war. Kevin Courtney, außerordentlicher Professor für Innere Medizin und Vorsitzender des Protocol Review & Monitoring Committee des Simmons Cancer Center, führte die erste klinische Studie mit einem HIF-2α-Inhibitor durch und stellte fest, dass das Medikament gut verträglich und wirksam bei Patienten mit Nierenkrebs war. Bei mehr als der Hälfte der Teilnehmer ging der Krebs mit dem Medikament zurück oder stabilisierte sich. Brugarolas und Courtney stellten dann fest, dass HIF-2α eine zentrale Abhängigkeit für viele Nierentumoren darstellt. Peloton wurde schließlich vom Pharmaunternehmen Merck übernommen, das Belzutifan unter dem Markennamen Welireg vermarktet.

„Diese bemerkenswerte Reise ist ein Beispiel für das Engagement der UTSW, wichtige wissenschaftliche Entdeckungen in Verbesserungen in der Patientenversorgung umzuwandeln, und unterstreicht die Kraft von Innovation und Teamwissenschaft bei der Weiterentwicklung der Gesundheitsversorgung“, sagte Brugarolas. „Mit der Zulassung der FDA erhalten Tausende bedürftiger Patienten Zugang zu dieser wichtigen neuen Behandlung.“

(FDA/UTSW/ms)