Ferroptose im Glaukom: Schwefelwasserstoff-basierte Strategien als potenziell neuer Ansatz

Das Glaukom ist durch eine progressive Degeneration retinaler Ganglienzellen (RGCs) gekennzeichnet. Obwohl ein erhöhter intraokularer Druck (IOD) den wichtigsten modifizierbaren Risikofaktor darstellt, schreitet die Neurodegeneration häufig trotz erfolgreicher Drucksenkung fort. Dies verdeutlicht den Bedarf an neuen neuroprotektiven Therapien und einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen des RGC-Verlustes.

von Dr. Hanhan Liu

Ferroptose, eine eisenabhängige Form des regulierten Zelltodes, die durch Lipidperoxidation und ein Versagen antioxidativer Schutzmechanismen charakterisiert ist, wurde kürzlich als relevanter Mechanismus neurodegenerativer Erkrankungen beschrieben. Ihre Bedeutung beim Glaukom ist jedoch bislang unzureichend untersucht.

Veränderungen in Signalwegen der Eisenhomöostase

Unsere bisherigen Arbeiten etablierten Schwefelwasserstoff (H₂S) als potenziellen neuroprotektiven Faktor beim Glaukom. Wir zeigten eine erhöhte endogene H₂S-Synthese in glauko­matösen Retinae, was auf eine intrinsische Schutzantwort hindeutet. Zudem führte die Behandlung mit dem langsam freisetzenden H₂S-Donor GYY4137 zu verbessertem RGC-Überleben und retinaler Vasodilatation in experimentellen Glaukommodellen.

Quantitative Proteomanalysen nach akuter und chronischer IOD-Erhöhung zeigten Veränderungen in Signalwegen der Eisenhomöostase, mitochondrialen Funktion, oxida­tivem Stress und Entzündung. H₂S modulierte diese Veränderungen und beeinflusste insbeson­dere ferroptoseassoziierte Signalwege.
Vergleichbare Veränderungen wurden auch in Patientenproben mit Glaukom beschrieben, was die klinische Relevanz dieser Mechanismen unterstützt.

Druckinduzierte Eisenfehlregulation verstärkt oxidativen Stress

Anschließend untersuchten wir die Mechanismen der druckinduzierten Eisenfehlregulation. Erhöhter IOD führte zu einer gesteigerten Expression von Transferrinrezeptor und Hepcidin, wodurch die Eisenaufnahme erhöht und der Eisenaustransport reduziert wurden. Dies resultierte in einer Akkumulation von labilem zweiwertigen Eisen und verstärktem oxidativen Stress. H₂S konnte die Eisenhomöo­stase erhalten. Interessanterweise führten weder Eisenüberladung noch mitochondriale Dysfunktion allein zu einer vollständigen ferroptotischen Signatur. Stattdessen induzierte Druckbelastung spezifisch eine Aktivierung von NOX2, eine Abnahme von Glutathion (GSH) und eine Suppression von GPX4, einem zentralen Schutzfaktor gegen Lipidperoxidation.

NOX2: Entscheidender Mediator der ferroptotischen Signalaktivierung

Die funktionelle Bedeutung der NOX2–GPX4-Achse wurde durch Untersuchungen an NOX2-defizienten Mäusen bestätigt. Der Verlust von NOX2 reduzierte den druckinduzierten RGC-Verlust und verhinderte die Abnahme von GPX4, wodurch NOX2 als entscheidender Mediator der ferroptotischen Signalaktivierung identifiziert wurde. H₂S reduzierte oxidativen Stress, stabilisierte die Eisenhomöo­stase und erhielt die GPX4-Expres­sion, was eine Hemmung ferrop­totischer Prozesse als Mechanismus der Neuroprotektion unterstützt.

Ferroptose als zentralen Mechanismus identifiziert

Unsere Ergebnisse identifizieren Ferroptose als einen zentralen Mechanismus der druckinduzierten RGC-Degeneration beim Glaukom. Erhöhter IOD induziert Ferroptose durch eine Kombination aus gestörter Eisenhomöostase und Aktivierung der NOX2–GPX4-Achse, während Eisenakkumulation oder mitochondriale Dysfunktion allein nicht ausreichend sind. H₂S unterbricht diesen Prozess durch Erhalt der Eisenhomöostase und antioxidativen Kapazität und verhindert dadurch ferroptotischen Zelltod (Abb.). Diese Ergebnisse etablieren Ferroptose als therapeutisches Ziel und unterstützen H₂S-basierte Strategien als potenziellen krankheitsmodifizierenden Ansatz beim Glaukom.

Do04-03: Ferroptose im Glaukom: Neue therapeutische Ansätze im Tiermodell
Donnerstag, 24. September, von 09.30 bis 09.15 Uhr, Raum I

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Dr. Hanhan Liu ist seit 2020 Leiterin des Glaukom-Labors am Zentrum für Augenheilkunde des Universitätsklinikums Köln. Bereits in ihrer Promotion hat sie sich mit der protektiven Rolle und zugrunde liegenden Mechanismen von Schwefelwasserstoff bei glaukomatösen Schäden befasst. Sie ist unter anderem Mitglied der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) und der Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO). Im Jahr 2024 wurde sie von der DOG mit dem Helmholtz-Forschungspreis ausgezeichnet. Bildquelle: Liu