Fettleber: Neues potenzielles Zielmolekül für die Therapie ermittelt

Eine Arbeitsgruppe von der Kanazawa University in Japan hat in einer neuen Studie mit CCL3 ein Molekül ausgemacht, dass bei der Entwicklung der nichtalkoholischen Fettleber (NAFLD) eine Schlüsselrolle spielt.

In der Vergangenheit war bereits von anderen Chemokinen angenommen worden, dass sie an der Progression von einer einfachen Fettleber zu nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) beteiligt sind. Die Autorinnen und Autoren der aktuellen Studie konnten nun zeigen, dass das Vorhandensein von CCL3 zu einer vermehrten Ansammlung von Makrophagen in der Leber führt. Die Forschenden hatten für ihre Untersuchung Mäuse mit einer cholesterin- und fettreichen Ernährung versorgt, um eine NASH hervorzurufen. Die Konzentrationen von Makrophagen, die CCL3 in der Leber sezernieren, nahmen in der Studie mit der Entwicklung einer NASH zu.

Das Team untersuchte dann Mäuse, denen das CCL3-Gen fehlte. Mäuse ohne CCL3, die cholesterin- und fettreiches Futter erhielten, entwickelten nicht den gleichen Grad an Leberentzündung wie Mäuse, die CCL3 produzieren konnten. Das Fehlen von CCL3 bei Mäusen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie adipös waren, reduzierte auch das Ausmaß der damit verbundenen Leberentzündung und Insulinresistenz.

Bei einer Schädigung der Leber sezernieren Makrophagen verschiedene Chemokine, um andere Immunzellen anzuziehen und um in einen aktiven Zustand überzugehen. Man spricht dann vom proinflammatorischen M1-Phänotyp. Dessen Aktivität verursacht Leberentzündungen und Narben. Die Autorinnen und Autoren der aktuellen Studie zeigten, dass diese M1-Makrophagen CCL3 exprimieren. Mäuse, denen CCL3 fehlte, zeigten im Vergleich zu CCL3-produzierenden Mäusen nach einer cholesterin- und fettreichen Ernährung eine Reduktion der Anzahl von M1-Phänotyp-Makrophagen in der Leber um 48 Prozent.

„Wir haben auch gezeigt, dass CCL3 selbst den Übergang von Makrophagen zum M1-Phänotyp förderte und ihre Veränderung zum alternativen M2-Phänotyp unterdrückte, der mit Gewebereparatur und Wundheilung assoziiert ist“, berichtet Hauptautor Liang Xu. „Dies ist, soweit uns bekannt ist, der erste Bericht darüber, dass CCL3 die Polarisation des Makrophagen-Phänotyps beeinflusst.“

Untersuchung an NAFLD-Patientinnen und -Patienten

Schließlich nahmen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Blutproben von Personen mit bestätigter NAFLD und verglichen die Serumspiegel von CCL3 mit denen von gesunden Freiwilligen. „Die Serum-CCL3-Spiegel stiegen mit dem histologischen Schweregrad der Leberpathologie wie ballonierte Degeneration, Steatose und lobulärer Entzündung an“, erklärt Seniorautor Naoto Nagata. “Patientinnen und Patienten mit in höchstem Maße ausgeprägter NASH zeigten die höchsten CCL3-Werte.“

Diese Studie zeigt laut den Autorinnen und Autoren, dass eine Blockade der Wirkung des CCL3-Chemokins eine potenzielle Behandlungsoption für NASH sein könnte. Weitere Untersuchungen seien aber notwendig, so die Forschenden.

Abbildung: Merkmal der NAFLD ist die Ansammlung von Fett in ≥5% der Hepatozyten ohne signifikanten Alkoholkonsum (20 g/Tag für Frauen und 30 g/Tag für Männer). Manche NAFLD-Betroffene können eine NASH entwickeln, die durch Leberentzündung und Fibrose gekennzeichnet ist und zu Zirrhose und einem hepatozellulären Karzinom (HCC) voranschreiten kann. Chemokin CCL3 wird hauptsächlich von proinflammatorischen M1-Makrophagen produziert und nicht von alternativ aktivierten M2-Makrophagen. Bei der Entwicklung einer NAFLD fördert CCL3 1) die Rekrutierung von aus dem Knochenmark stammenden Monozyten (BMDMs) in die entzündete Leber und 2) die M1-dominante Lebermakrophagen-Polarisierung, die zur Aufrechterhaltung der Entzündung beitragen, was zu Insulinresistenz und hepatischer Sternzellenaktivierung führt.