Fettlebererkrankungen: Zelluläres Modellsystem für die Arzneimittelentwicklung erstellt

Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg haben ein Modellsystem entwickelt, mit dem Arzneimittel auf ihre Wirksamkeit bei Fettlebererkrankungen hin überprüft werden können.

Es handelt sich um ein dreidimensionales (3-D) In-vitro-Zellkultursystem auf der Basis primärer menschlicher Leberparenchymzellen (Hepatozyten). Das Modellsystem kann laut den Entwicklern auch dabei unterstützen, neuartige Zielmoleküle für die Behandlung von Fettlebererkrankungen zu identifizieren. Und es kann dazu genutzt werden, Behandlungsstrategien zu entwickeln, die Unterschiede zwischen den Geschlechtern und der ethnischen Zugehörigkeit der Patienten berücksichtigen.

Die Zahl der mit einer Stoffwechseldysfunktion in Zusammenhang stehenden steatotischen Lebererkrankungen (MASLD) nimmt bekanntlich weltweit zu, ohne dass Medikamente für diese Indikation zur Verfügung stehen. Therapien, die auf verschiedene molekulare Signalwege abzielen, sind noch in der Erprobung. Daher konzentrieren sich die Behandlungsstrategien weitestgehend darauf, Ursachen und Risikofaktoren, die die Entwicklung einer MASLD begünstigen, zu beseitigen.

Diese Maßnahmen, die Lebensstil und Ernährung betreffen, gehen allerdings mit einer geringen Compliance der Patienten einher. Daher besteht ein dringender Bedarf an zuverlässigen und wirksamen Medikamenten zur Behandlung von mit Stoffwechselstörungen assoziierten Fettlebererkrankungen.

Das von einem Forscherteam der Abteilung „Grundlagen Metabolischer Erkrankungen“ am European Center for Angioscience (ECAS) unter der Leitung von Prof. Anja Zeigerer entwickelte System unterscheidet sich von anderen In-vitro-Zellkulturmodellen darin, dass hier anstelle immortalisierter humaner Zell-Linien, wie sie in der Forschung oft verwendet werden, primäre menschliche Hepatozyten zum Einsatz kommen.

Die direkt aus der Leber isolierten und in einem 3-D-Kollagen-Sandwich-System kultivierten Zellen haben den Vorteil, dass sie ihre für Leberzellen typische bipolare Morphologie und damit auch ihre zelltypspezifischen und metabolischen (Zucker- und Fettstoffwechsel-)Funktionen beibehalten.

Die Leberzellen stammen von mehreren gesunden Spendern. Um die Primärzellen in typische Fettleberzellen mit den dafür charakteristischen Pathologien zu überführen, reicht eine einfache Behandlung mit niedrigen Konzentrationen von freien Fettsäuren über ein paar Tage hinweg aus. Diese Behandlung macht aus den primären Hepatozytenkulturen ein ideales In-vitro-System für die Untersuchung der MASLD.

Tatsächlich hat das Modellsystem laut seinen Entwicklern bereits zu einer neuen Erkenntnis geführt: Entgegen der wissenschaftlichen Annahme, dass Nahrungsfett und die Neusynthese von Fettsäuren in der Leber – zusätzlich zu freien Fetten aus dem Fettgewebe – zur Entstehung von MASLD beitragen, zeigt dieses System, dass freie Fettsäuren allein ausreichen, um die Krankheit in vitro realistisch zu simulieren.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt stellt die Plattform vor allem ein vorklinisches Validierungssystem dar, mit dem die Wirksamkeit von Medikamenten nahe am menschlichen System untersucht werden kann. In künftigen Studien werden die Mannheimer Forscher das System dafür nutzen, um die Pathogenese von Fettlebererkrankungen genauer zu erforschen, etwa indem sie die Beteiligung verschiedener Nährstoffe bei der Krankheitsentstehung untersuchen.