FIBCD1 als wichtiger Rezeptor im Gehirn bei neurologischen Erkrankungen identifiziert

Wiener Wissenschaftler konnten in einer multidisziplinären Studie einen wichtigen Rezeptor im Gehirn charakterisieren. Anhand der Daten zweier junger Patienten mit neurologischen Erkrankungen fanden sie Hinweise, dass FIBCD1 eine zentrale Rolle bei Erkrankungen wie Autismus, ADHS und Sprachstörungen spielen könnte. 

Die extrazelluläre Matrix (EZM) macht rund ein Fünftel des Gehirnvolumens aus, gibt den Gehirnzellen Stabilität und ermöglicht es unter anderem, Gedächtnisinhalte langfristig zu speichern. Bisher wurden erst wenige zelluläre Rezeptoren für die EZM-Signalübertragung identifiziert, und ohne Verbindung zu einer angeborenen neurologischen Erkrankung. Wissenschafter der Gruppe von Vanja Nagy am Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), dem CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW sowie der Medizinischen Universität Wien (MedUni Wien), und der Gruppe von Josef Penninger an der University of British Columbia und am Institut für Molekulare Biotechnologie der ÖAW (IMBA), konnten nun erstmals FIBCD1 als einen Rezeptor für einen der Zuckerbestandteile der EZM identifizieren und mit einer seltenen genetischen, neurologischen Erkrankung in Verbindung setzen.

„FIBCD1 kannten wir bis dato nur im immunologischen Zusammenhang und wurde noch nie im Gehirn oder in Verbindung mit den Funktionen unseres zentralen Nervensystems untersucht. Es ist in unserem Gehirn stark exprimiert. Da FIBCD1 an bestimmte Zucker bindet und die extrazelluläre Matrix im Gehirn zu einem großen Teil aus Zuckermolekülen besteht, sind wir davon ausgegangen, dass der Rezeptor eine wichtige Rolle für unsere Gehirnfunktionen spielt“, erklärt Studienleiterin Nagy.

Patienten mit neurologischen Störungen mit mutiertem FIBCD1

Die Erstautoren Christopher Fell (LBI-RUD und CeMM) und Astrid Hagelkruys (IMBA) konnten in einem ersten Schritt mithilfe von Knockdown-Fliegen- und Knockout-Mausmodellen sowie einer Reihe von In-silico- und In-vitro-Versuchen zeigen, dass FIBCD1 ein Rezeptor für bestimmte Komponenten der EZM im Gehirn ist. Ihre Untersuchungen bestätigen, dass das Fehlen von FIBCD1 zu Störungen des Nervensystems führt, die sich auf das Verhalten und zelluläre Dysfunktionen in den Tiermodellen auswirken. „Daraus konnten wir schließen, dass Abweichungen in FIBCD1 auch bei Menschen neurologische Störungen hervorrufen könnten“, so die Erstautoren.

Dies legen auch die Daten zweier Kinder aus den USA und China nahe, für die vor der Charakterisierung von FIBCD1 im Gehirn keinerlei Diagnose erstellt werden konnte. Sie leiden unter schwerwiegenden neurologischen Symptomen, die in erster Linie ihr zentrales Nervensystem betreffen: Autismus-Spektrum-Störung und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), verzögerte Entwicklungsschritte, Sprachstörungen und strukturelle Hirnanomalien. Bei beiden Kindern konnten FIBCD1-Mutationen festgestellt und damit ein wichtiger diagnostischer Meilenstein gesetzt werden.

Zusammenhang gibt viele offene Fragen auf

Nagy erklärt: „Bereits an Tiermodellen konnten wir sehen, dass das Inaktivieren von FIBCD1 zu massiven neuronalen, funktionellen Störungen führt. Bei den betroffenen Patienten sehen wir, dass in beiden Fällen die FIBCD1-Varianten ihre Funktion verlieren und die Bindung an den Zucker der EZM nicht funktioniert. Daraus können wir ableiten, dass dies der mögliche pathologische Mechanismus sein könnte, der den Erkrankungen der Patienten zugrunde liegt.“ Dennoch sind die Symptome beider Patienten sehr unterschiedlich. Während bei einem Kind strukturelle Anomalien im Gehirn festgestellt wurden, konnten diese beim zweiten Kind nicht gesehen werden. „Um noch detailliertere Aussagen treffen zu können, welche neuronalen Störungen FIBCD1 in Patienten auslösen kann, braucht es eine deutlich größere Untersuchungskohorte“, so Nagy.