Fisch sei Dank: Neue Einblicke in das alternde Immunsystem

Das Immunsystem schützt den Körper ein Leben lang vor Infektionen und schädlichen Veränderungen. Mit zunehmendem Alter verliert es jedoch an Leistungsfähigkeit, wodurch das Risiko für Krankheiten steigt. Doch was passiert, wenn das Immunsystem altert – und lässt sich der Prozess womöglich aufhalten? Mit dieser Frage haben sich Forschende mithilfe des kurzlebigen Killifisches intensiv auseinandergesetzt.

Mit zunehmendem Alter verliert das Immunsystem seine Leistungsfähigkeit, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und alternsbedingte Erkrankungen führt. Forschende des Leibniz-Instituts für Alternsforschung (FLI) haben mit Hilfe des kurzlebigen Türkisen Prachtgrundkärpflings (Killifisch) eine umfassende molekulare und zelluläre Karte der Immunalterung eines Wirbeltiers erstellt. Mit einem Multi-Omics-Ansatz identifizierten sie wichtige Merkmale der Immunalterung und zeigten, dass wesentliche Prozesse der Immunalterung evolutionär konserviert sind.

Schlüsselmerkmale der Alterung identifiziert

In einer jetzt als Cover Story der Zeitschrift „Nature Aging“ veröffentlichten Studie sind Forschende des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz Lipmann Institut (FLI) der Beantwortung dieser Fragen einen wichtigen Schritt näher gekommen. Sie nutzten die extrem kurze Lebensdauer des Türkisen Prachtgrundkärpflings (Nothobranchius furzeri, Killifisch) und identifizierten innerhalb weniger Wochen Schlüsselmerkmale der Immunalterung. Damit eignet sich dieses Modell besonders gut für schnelle mechanistische Entdeckungen und die Erprobung potenzieller Interventionen.

Die Studie kombiniert verschiedene Analysemethoden, wie beispielsweise Zytometrie, Einzelzell-Transkriptomik, Proteomik, KI-gestützte Bildklassifizierung, In-situ-Bildgebung, Histologie und funktionelle Immunassays. Mit der neu eingerichteten offen zugänglichen Multi-Omics-Ressource KIAMO bietet sie damit einen umfassenden Überblick über die Immunalterung bei einem kurzlebigen Wirbeltier. Die Arbeiten begannen am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns (MPI-AGE) in Köln und wurden später am FLI in Jena fortgesetzt.

Ein „Geschenk“ der Natur: Ein Fisch überrascht die Forschenden immer wieder

Die Forschenden zeigen, dass wichtige Merkmale der Immunalterung beim Killifisch auftreten und denen bei Säugetieren und Menschen auffallend ähnlich sind. Die Studie liefert so einzigartige Einblicke in die Mechanismen der sogenannten „Immunalterung“. Da Killifische nur wenige Monate leben, lassen sich Alternsprozesse innerhalb weniger Wochen im Zeitraffer beobachten – ein großer Vorteil für die experimentelle Forschung.

„Das Killifisch-System überrascht uns immer wieder, denn es zeigt, dass Schlüsselaspekte der Immunalterung – sowohl auf molekularer als auch auf zellulärer Ebene – stark evolutionär konserviert sind“, sagt Prof. Dario Riccardo Valenzano, Pionier der Killifischforschung und Wissenschaftlicher Direktor des FLI. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich Killifische bestens als Modell eignen, um Interventionen zu testen, mit denen durch gezielte Beeinflussung der Immunalterung die systemische Alterung verbessert werden kann.“

Entzündungsprozesse nehmen im Alter zu

Eine der zentralen Ergebnisse der Studie ist das Vorhandensein einer ausgeprägten systemischen Entzündungssignatur in älteren Fischen, die oft als „Inflammaging“ bezeichnet wird. Blutuntersuchungen zeigten erhöhte Werte von Akutphasenproteinen sowie Markern eines metabolischen Ungleichgewichts. Ähnliche Entzündungssignaturen, die bei alternden Säugetieren und Menschen bekannt sind, stehen mit einer Vielzahl von alternsbedingten Erkrankungen in Verbindung.

Veränderungen in der Fabrik der Immunzellen

Besonders deutlich zeigten sich alternsbedingte Veränderungen im Nierenmark, dem wichtigsten blutbildenden Organ bei Fischen und das funktionale Pendant zum Knochenmark von Säugetieren. Mit zunehmendem Alter beobachteten die Forschenden strukturelle Umgestaltungen, Fibrose, Gewebeveränderungen und Verschiebungen in der Zusammensetzung der Immunzellpopulationen.

Gleichzeitig deuten die Daten auf eine Zunahme von Vorläufer- und stammzellähnlichen Immunzellen hin. Diese Zellen weisen jedoch eine Anhäufung von DNA-Doppelstrangschäden auf und zeigen verminderte Marker für eine aktive DNA-Reparatur. Bemerkenswert ist, dass diese Anhäufung von DNA-Schäden nicht allein durch die Replikation erklärt werden kann, was auf einen Zustand hindeutet, der mit zellulärer Seneszenz und einer beeinträchtigten Differenzierungsfähigkeit einhergeht.

„Die Vorstellung, dass biologische Prozesse – darunter auch das Altern – Prinzipien folgen, die man verstehen und schließlich in therapeutische Maßnahmen umsetzen kann, hat mich schon immer fasziniert. Anstatt den Verfall als unvermeidlich hinzunehmen, ermöglicht uns das Killifisch-Modell, die Mechanismen des Alterns in kürzester Zeit zu untersuchen und dabei zentrale Aspekte der Immunalterung bei Säugetieren nachzubilden“, erklärt Gabriele Morabito, Doktorand und Erstautor der Studie.

Geschwächte Immunantwort im Alter

Funktionelle Experimente bestätigten diese Beobachtungen. Immunzellen, die aus älteren Killifischen isoliert wurden, reagierten deutlich schwächer auf eine bakterielle Stimulation als Zellen von jungen Tieren.

In Zellkulturversuchen konnte durch eine Vorbehandlung mit einem Senolytikum die jugendliche Immunantwort in vitro teilweise wiederhergestellt werden. Das lässt vermuten, dass seneszente Zellen zum Funktionsverlust des alternden Immunsystems beitragen könnten. Und insofern auch ein Hinweis darauf, dass seneszente Zellen aktiv zur alternsbedingten Schwächung der Immunantwort beitragen. Der Killifisch stellt daher ein vielversprechendes Modell dar, um Interventionen zu testen, die gezielt auf die Immunalterung wirken.

Neue öffentlich zugängliche Ressource für die Forschungsgemeinschaft

Parallel zur Studie haben die Forschenden eine öffentlich zugängliche Multi-Omics-Plattform namens KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics) eingerichtet. Diese Plattform stellt der internationalen Forschungsgemeinschaft umfangreiche molekulare Datensätze zur Verfügung, darunter Einzelzell-Genexpressionsprofile, Proteomikdaten und Bildgebungsressourcen.

Ein lebendes Wesen als Modellorganismus zur Erforschung der Immunalterung

Obwohl die Studie detaillierte Einblicke in die Immunalterung im hämatopoetischen System liefert, bleiben wichtige Fragen offen. Es ist noch unklar, wie stark diese Veränderungen die Alternsprozesse in anderen Organen beeinflussen.

Der Killifisch bietet jedoch laut Prof. Valenzano eine einzigartige Gelegenheit, diese Zusammenhänge experimentell zu untersuchen. Mit seiner kurzen Lebensdauer, seiner konservierten Immunbiologie und der neu eingerichteten KIAMO-Ressource stelle der türkisfarbene Killifisch eine „leistungsstarke experimentelle Plattform“ dar, um die Immunalterung bei Wirbeltieren zu untersuchen und die Entwicklung von Strategien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter voranzutreiben.


Datenplattform KIAMO (Killifish Immune Aging Multi-Omics):
https://genome.leibniz-fli.de/shiny/kiamo/