Forschende finden neue Klasse von neurologischen Erkrankungen

Forschende der Stanford University School Medicine, USA, und der RWTH Aaachen haben eine neue Klasse von neurologischen Erkrankungen schrieben: die sogenannten TRiCopathien.

1992 hatte Prof. Judith Frydman, Wissenschaftlerin in Stanford, einen Molekülkomplex entdeckt, der in allen unseren Zellen eine wichtige Aufgabe erfüllt: die korrekte Faltung von Proteinen. Der Komplex, eine Art „Proteinchaperon“ mit der Bezeichnung TRiC, hilft bei der Faltung Tausender menschlicher Proteine: Später wurde festgestellt, dass etwa zehn Prozent aller neugebildeten Proteine des Menschen von ihm geformt werden.

Frydman, Inhaberin des Donald-Kennedy-Lehrstuhls an der School of Humanities and Sciences und Professorin für Biologie und Genetik, traf während eines kürzlichen Sabbaticals in Deutschland Prof. Ingo Kurth, Kinderarzt an der RWTH Aachen, der sie vor ein interessantes Rätsel stellte. Drei Jahrzehnte nach Frydmans Entdeckung und viele weitere Erkenntnisse über den Mechanismus von TRiC später hatte der Humangenetiker bei einem Kind mit geistiger Behinderung, Krampfanfällen und Hirnfehlbildungen eine Mutation in einer der Komponenten von TRiC gefunden.

Könnte die TRiC-Mutation für die Symptome des Kindes verantwortlich sein? Obwohl Funktionsstörungen in diesem Komplex mit Krebs und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden, wurden Keimbahnmutationen in TRiC noch nie mit einer Entwicklungsstörung in Verbindung gebracht. Da Proteine korrekt gefaltet sein müssen, um richtig zu funktionieren, und TRiC an der Formung so vieler Proteine beteiligt ist, nahmen die Wissenschaft bislang an, dass jede Mutation, die die Fähigkeit von TRiC, Proteine zu falten, verändert, tödlich sein würde.

Zusammen mit Mitarbeitern der Washington University School of Medicine in St. Louis, USA, untersuchten Frydman und Kurth, wie die Mutation des Patienten, die in einem als CCT3 bekannten Gen liegt, die Funktion von TRiC in Fadenwürmern, Bäckerhefe und Zebrafischen beeinflusst. In der Zwischenzeit durchkämmte Kurths Team eine genetische Datenbank von Patienten mit geistigen Behinderungen und neurologischen Entwicklungsstörungen, die denen des ursprünglichen Patienten ähneln. Sie fanden 21 weitere Fälle von Patienten mit ähnlichen Symptomen, wenn auch in unterschiedlicher Ausprägung, mit Mutationen in sieben der acht Komponenten von TRiC. Frydmans Labor zeigte, dass alle 21 zusätzlichen Mutationen die Funktion von TRiC beeinträchtigen, sodass ein kausaler Zusammenhang zwischen TRiC-Defekten und den Hirnstörungen besteht.

Die Forscher nannten diese neue Klasse von neurologischen Erkrankungen „TRiCopathies“ und beschreiben ihre Ergebnisse in einem Artikel, der am 31. Oktober in „Science“ veröffentlicht wurde. Inzwischen hat das Team einen weiteren Patienten mit Mutationen in der achten TRiC-Untereinheit gefunden.

Eine neue Klasse von Krankheiten

„Dies eröffnet eine völlig neue Sichtweise auf die Rolle der Chaperone bei der Gehirnentwicklung“, erklärte Frydman, einer der Hauptautoren der Studie.

Alle von den Forschern identifizierten Patienten haben neben der mutierten Version auch eine gesunde Kopie des TRiC-Komplex-Gens. Das passt zur Bedeutung des Chaperons – zwei mutierte Kopien eines dieser Gene wären wahrscheinlich tödlich. Obwohl einige der Patienten auch muskuläre Defizite haben, scheine die primäre Auswirkung dieser Mutationen neurologisch zu sein, erklärte Frydman. Das könnte auf eine überragende Rolle dieses Chaperons bei der Gehirnentwicklung hinweisen.

Inzwischen hat Frydmans Labor Methoden entwickelt, um den TRiC-Komplex sowohl in Hefezellen als auch isoliert im Reagenzglas zu untersuchen. Piere Rodriguez-Aliaga, Co-Erstautor der Studie, führte Mutationen in den Hefeversionen der TRiC-Gene durch, die den 22 krankheitsbedingten menschlichen Mutationen entsprachen. Er stellte fest, dass einige dieser Mutationen zum Absterben der Zellen führten, andere jedoch nicht. Dies deutet darauf hin, dass verschiedene Mutationen, je nach ihrer Position innerhalb des TRiC-Komplexes, unterschiedliche Auswirkungen haben, was die Vielfalt der bei Patienten beobachteten Symptome erklären könnte.

Andere an der Zusammenarbeit beteiligte Forscher führten ähnliche Mutationen in Rundwürmern und Zebrafischen durch, um zu untersuchen, wie sich die Mutationen auf mehrzellige Tiere und – im Falle des Zebrafisches – auf die Gehirnentwicklung auswirken.

Homozygote Mutationen sind letal

Bei allen drei Organismen stellten die Forscher fest, dass nur die mutierte Version CCT3, das TRiC-Gen, tödlich ist. Bei Würmern und Zebrafischen, die zwei Kopien aller ihrer Gene haben, überlebten Tiere mit einer mutierten und einer gesunden Kopie, aber die mutierte Version verursachte Entwicklungsprobleme. Zebrafische mit einem mutierten CCT3-Gen zeigten ähnliche Defekte in der Gehirnentwicklung wie die menschlichen Patienten, und Würmer mit dem mutierten Gen hatten Probleme mit der Bewegung.

Obwohl nicht klar ist, welche(s) fehlgefaltete(s) Protein(e) die neurologischen Symptome verursacht/verursachen, vermuten die Forscher, dass Strukturproteine, bekannt als Aktin und Tubulin, beteiligt sind. Diese Proteine sind wichtig für die Bewegung und innere Stabilität der Zellen und werden bekanntermaßen von TRiC gefaltet. Würmer, die TRiC-Mutationen trugen, wiesen winzige Aktin-Aggregate auf, die bei gesunden Tieren nicht vorhanden waren – ein Phänomen, das bei fehlgefalteten Proteinen häufig auftritt. Auch die Mitochondrien waren betroffen.

Frydman und Rodriguez-Aliaga planen, den Mechanismus der krankheitsbedingten Mutationen genauer zu untersuchen, indem sie erforschen, wie sie die Fähigkeit von TRiC, Proteine zu falten, beeinträchtigen, wobei sie Methoden verwenden, die sie in ihrem Labor zur Untersuchung der Proteinfaltung entwickelt haben. Außerdem wollen sie Zellen von Patienten verwenden, die sie im Labor zu Neuronen oder Hirnorganoiden züchten können, um zu sehen, wie sich die Mutationen auf menschliche Gehirnzellen auswirken.