Forscher adaptieren Car-T-Zell-Therapie für Glioblastome

Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) haben eine Methode entwickelt, die chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-(CAR T)-Therapie effektiver zu machen und für den Einsatz gegen solide Tumoren wie das Glioblastom zu modifizieren.

Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden die T-Zellen eines Patienten extrahiert, genetisch so modifiziert, dass sie spezifische Ziele (Antigene) auf der Oberfläche von Tumoren erkennen, und dann dem Patienten wieder zugeführt. Die FDA hat zwei CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms und akuter lymphatischer Leukämie bzw. Krebserkrankungen des Lymphsystems und des Blutes zugelassen.

Tumore wie das Glioblastom sind mit herkömmlichen Krebsmedikamenten schwer zu behandeln, weil die meisten Medikamente aus Molekülen bestehen, die zu groß sind, um die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen. Dies gelte auch für Immuntherapien, erklärte Dr. Marcela V. Maus, Direktorin für zelluläre Immuntherapie am MGH Krebszentrum.

“Wir haben CAR-T-Zellen für das Glioblastom hergestellt, allerdings exprimieren nicht alle Tumorzellen das Antigen, auf das wir die T-Zellen programmiert haben”, sagte Maus. Das Target, auf das die Forscher fokussierten, ist die epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Variante III (EGFRvIII), ein mutiertes krebserregendes Protein, das auf der Oberfläche vieler, aber nicht aller Glioblastome vorhanden ist.

Um die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen zu erhöhen, entschieden sie sich daher, ein zweites Target, den natürlich vorkommenden oder Wildtyp von EGFR, zu wählen. Da EGFR jedoch in vielen Zellen des Körpers vorhanden ist, können Medikamente, die auf das Protein abzielen, schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Um dieses Toxizitätsproblem zu lösen, entwickelten Maus und Kollegen eine CAR-T-Zelle, die in die Hirnflüssigkeit am Hirnstamm abgegeben werden kann. Im Gehirn selbst sekretieren die Zellen dann eine zweite Art der Immuntherapie, die als bispezifische T-Zell-Antikörper oder “BiTE” bezeichnet wird. BiTEs sind künstlich hergestellte, bispezifische monoklonale Antikörper, die T-Zellen adressieren.

Obwohl sie kleiner als antikörperbasierte Medikamente sind, sind BiTEs immer noch zu groß, um die Blut-Hirn-Schranke zu überschreiten, wenn sie intravenös verabreicht werden. Durch die Verabreichung in kleinen Mengen und direkt in die Liquorflüssigkeit besteht keine Toxizität für andere Organe.

Tests an Modellen des menschlichen Glioblastoms ergaben, dass modifizierte BiTE-sekretierende CAR Ts etwa 80 Prozent der Tumore eliminierten. Die Technik verspreche auch die Behandlung anderer solider Tumore, sagt Hauptautor Bryan D. Choi, MD, aus der Abteilung für Neurochirurgie an der MGH.

Originalpublikation:
Choi BD et al.: CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity.
Nature Biotechnology, 22. Juli 2019