Forscher beleuchten die Rolle des Urothels bei der Abwehr von Harnwegsinfekten

Eine neue Arbeitsgruppe an der Universität Würzburg erforscht neue Ansätze gegen wiederkehrende Harnwegsinfektionen und antibiotikaresistente Stämme uropathogener Escherichia coli (UPEC). Im Fokus steht dabei nicht das Bakterium, sondern sein Wirt.

Der übermäßige Einsatz von Antibiotika in den vergangenen 4 Jahrzehnten hat dazu geführt, dass Bakterienstämme wie UPEC vermehrt gegen die gängigen Antibiotika resistent geworden sind, was insbesondere die Behandlung der häufig wiederkehrenden Harnwegsinfektionen erschwert. Daher werden dringend neue alternative Behandlungsmöglichkeiten benötigt.

Im Mai 2022 hat an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) eine neue Nachwuchsforschungsgruppe unter Leitung von Dr. Carmen Aguilar ihre Arbeit aufgenommen. „Unsere Forschung zielt darauf ab, Wirtszellfaktoren zu identifizieren, welche UPEC-Infektionen kontrollieren, und dieses Wissen zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zu nutzen“, erklärt Aguilar. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat Aguilar für die Etablierung ihrer Gruppe zum Forschungsprojekt “FiRe-UPec: Exploiting host pathways to treat antibiotic resistant uropathogenic Escherichia coli infections” rund 2,4 Millionen Euro bewilligt.

Die Gruppe wird am Zentrum für Infektionsforschung (ZINF) und am Institut für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) der Universität Würzburg angesiedelt sein. „Ich freue mich sehr, dass wir durch die Förderung des BMBFs eine neue Nachwuchsgruppe in der Infektionsforschung für die JMU Würzburg gewinnen konnten. Die Forschung von Frau Dr. Aguilar zu Signalwegen in Wirtszellen verspricht, innovative neue Strategien zur Bekämpfung von Harnwegsinfektionen zu identifizieren, und hat viele Anknüpfungspunkte an die RNA- und Infektionsforschung hier in Würzburg“, sagt Prof. Cynthia Sharma, Sprecherin des ZINF und Leiterin des Lehrstuhls für Molekulare Infektionsbiologie II.

Hemmende microRNAs aufspüren

Um den Ort der UPEC-Infektionen, das menschliche Blasenepithel, möglichst realistisch nachzubilden, wird die Gruppe zunächst Blasenorganoide – Mini-Versionen des menschlichen Organs – erzeugen. Sie wird dabei eng mit Klinikern des Universitätsklinikums Würzburg zusammenarbeiten.

Anschließend dienen diese komplexen Modelle dazu, potenzielle neue Wirkstoffe in einem klein angelegten Wirkstoffscreening zu testen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf den microRNAs des Wirts: „MicroRNAs sind kleine RNA-Moleküle, die eine wichtige Rolle bei vielen zellulären Prozessen spielen, indem sie die Genexpression der Wirtszelle regulieren”, erklärt Aguilar.

Ihre Forschungsgruppe sucht nach microRNAs, die eine hemmende Wirkung auf die Infektion ausüben, um deren Eignung als neue Medikamente zu testen. Aguilar ist zuversichtlich: „Die Manipulation von microRNAs oder deren nachgeschaltete Signalwege stellt einen vielversprechenden Ansatz für die Behandlung von Harnwegsinfektionen dar.“

Schläfer-Bakterien im Urothel

Interessanterweise können sich UPEC in einigen Zellen des Blasenepithels vermehren, in anderen jedoch nicht. Dort verharren sie in einer Art „wachstumslosen Zustand“ und sind deshalb teilweise resistent gegen Antibiotika. In der Folge können sie zu wiederkehrenden Infektionen führen. Das Team um Aguilar will daher die wirtszellulären Faktoren bestimmen, die für diesen Phänotyp verantwortlich sind.

Darüber hinaus wird die Gruppe nach einem bestimmten Zelltyp suchen, der von UPEC bevorzugt angegriffen wird und dessen erfolgreiches Überleben oder Vermehren ermöglicht. „Der Grund, warum wir dies untersuchen, ist, dass solche ‚stillen‘ Bakterien ein Hochrisikofaktor für die Entwicklung wiederkehrender Harnwegsinfektionen sind. Um diese Infektionen zu bekämpfen, ist es wichtig, die verantwortlichen Wirtszellfaktoren zu identifizieren und zu verstehen“, sagt Aguilar.

RNA-Analyse charakterisiert einzelne Zellen

Um dies zu erreichen, wird die Gruppe eine spezielle Technik namens Einzelzell-RNA-seq einsetzen, mit der sie anhand des RNA-Gehalts jeder einzelnen Zelle feststellen kann, welche Gene aktiv sind. Diese Arbeiten werden auch vom neuen Single-Cell-Center Würzburg gefördert. Dabei werden Experten für RNA-Forschung und Einzelzellbiologie am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) die Arbeitsgruppe unterstützen. Dessen Direktor, Prof. Jörg Vogel sagt dazu: „Wir freuen uns sehr auf die Zusammenarbeit mit Dr. Aguilar, da sie mit uns ein wichtiges Ziel gemein hat: die Bekämpfung von Infektionskrankheiten des Menschen über RNA-basierte Ansätze.“

„Die Entschlüsselung der Signalwege, die für das bakterielle Wachstum in den Blasenzellen verantwortlich sind, wird neue zelluläre Faktoren aufdecken, die mit neuen oder bereits vorhandenen Medikamenten angegangen werden könnten“, sagt Aguilar. Die Forscherin, die Biologie und Biotechnologie an der Universität von Cordoba (Spanien) studiert hat, arbeitete bereits von 2015 bis 2021 als Postdoc an der JMU Würzburg.

(JMU Würzburg / ms)