Forscher finden neuen Therapieansatz für das Leigh-Syndrom

Ein interdisziplinäres Forschungsteam hat einen vielversprechenden Wirkstoff zur Behandlung des Leigh-Syndroms identifiziert. In der in „Cell“ erschienenen Arbeit konnten die Forschenden einen positiven Effekt des Wirkstoffs Sildenafil auf den Krankheitsverlauf nachweisen.

Beim Leigh-Syndrom, das zu den Mitochondriopathien zählt, kommt es in der Regel schon im Kindesalter zu Schädigungen und Gewebsuntergängen (Nekrosen) im Hirn, was zu schweren Symptomen wie einer Störung der geistigen Entwicklung, epileptischen Anfällen, Muskelschwäche, und Versagen des Atemantriebs führen kann. Bislang gibt es keine zugelassene medikamentöse Therapie. Die Lebenserwartung der betroffenen Kinder ist stark eingeschränkt und die meisten versterben innerhalb weniger Jahre nach Diagnosestellung.

Mit einem Fall je 36.000 Lebendgeburten zählt das Leigh-Syndrom zu den Seltenen Erkrankungen. Die geringe Fallzahl erschwert die Forschung, zudem sind kaum größere Studien möglich. Außerdem gibt es nur wenige Modelle, an denen der menschliche Krankheitsverlauf zuverlässig dargestellt werden kann.

Hirnorganoide als neue Modellsysteme

Das internationale Forschungskonsortium hat es sich daher zum Ziel gesetzt, alternative Modellsysteme zur Erforschung des Leigh-Syndroms zu entwickeln. Neben der Heinrich Heine Universität Düsseldorf (HHU) und dem Universitätsklinikum Düsseldorf (UKD) sind auch Forschende der Charité Berlin und des Fraunhofer ITMP Hamburg sowie verschiedene weitere Forschungsgruppen aus Deutschland, Österreich, Finnland, den Niederlanden, Polen, Italien, Griechenland und den USA beteiligt.

Unter der Leitung von Prof. Alessandro Prigione (Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, UKD) entwickelten die Forschenden aus Hautzellen von Patienten induzierte pluripotente Stammzellen und ließen diese zu Gehirnorganoiden heranwachsen.

Funktion erkrankter Nervenzellen verbessert sich

Auf Basis der Nervenzellen, die sie den Patientenstammzellen erzeugten, führten die Forschenden ein umfangreiches Wirkstoffscreening durch. Dazu stellten sie eine Bibliothek mit mehr als 5500 Wirkstoffen zusammen, die teilweise bei anderen Erkrankungen zugelassen sind und für die umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorliegen. Diese Wirkstoffe erprobten sie im Labor an den Nervenzellen.

Dabei identifizierten sie den Wirkstoff Sildenafil als mögliches Therapeutikum. Im Zell-Modell konnten die Forschenden nachweisen, dass der Wirkstoff einen positiven Effekt auf den Stoffwechsel hatte und die Funktion der erkrankten Zellen verbesserte. Diese Ergebnisse konnten die Forschenden auch in den Hirnorganoidmodellen und in Tierversuchen bestätigen, was sie ermutigte, Sildenafil in Form eines individuellen Heilversuchs bei sechs Patientinnen und Patienten einzusetzen. Der erste Leigh-Syndrom-Patient wurde an der Charité mit Sildenafil behandelt. Nach positiven Ergebnissen folgten weitere Patienten in Düsseldorf, München und Bologna. Bei allen sechs der behandelten Betroffenen konnte ein positiver Effekt von Sildenafil nachgewiesen werden. Der Wirkstoff wurde dabei gut vertragen.

Klinische Studie soll Zulassung vorantreiben

„Für Sildenafil liegen bereits ausführliche Sicherheitsdaten für die Langzeitanwendung bei Kindern vor. Wir können also von einem sicheren Wirkstoffkandidaten für Leigh-Syndrom ausgehen“, betont Prigione. „Bei den bisher behandelten Patienten konnten wir beobachten, dass diese sich rasch von Krisensituationen erholten, ihre neurologische Funktion sich besserte und die Muskelkraft zunahm“, ergänzt Prof. Markus Schülke (Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Charité).

Aufgrund dieser Ergebnisse hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Sildenafil den Status eines Orphan-Arzneimittels (ODD) zuerkannt. Das laufende Horizon-Forschungskonsortium SIMPATHIC, dem sowohl Prigione als auch Schülke angehören, plant derzeit eine groß angelegte placebokontrollierte klinische Studie, um eindeutig festzustellen, ob Sildenafil auch bei einer größeren Patientengruppe wirksam und sicher ist und daher für die Behandlung des Leigh-Syndrom von der EMA zugelassen werden kann.