Forschungsteam untersucht Ursachen der Tuberösen Sklerose

Ein Forscherteam aus Münster hat einen neuen Mechanismus in einem zentralen zellulären Prozess der Tuberösen Sklerose identifiziert, der die Zellteilung und das Zellwachstum reguliert. Die Erkenntnisse können auch helfen, die Entstehung der Erkrankung zu verstehen.

Die Krankheit „Tuberöse Sklerose Complex“ (TSC) betrifft etwa eines bis zwei von 10.000 Neugeborenen. Bei dieser genetisch bedingten Erkrankung kommt es zur Bildung gutartiger Tumore. Diese können die Funktionsweise von lebenswichtigen Organen wie Niere, Lunge und Gehirn massiv beeinträchtigen. Dabei sind verschiedene Patienten unterschiedlich schwer betroffen. Auslöser für die Erkrankung sind Mutationen in einem von zwei Genen (TSC1– oder TSC2-Gen). Ein interdisziplinäres Forscherteam um die Biochemiker Prof. Daniel Kümmel und Dr. Andrea Oeckinghaus von der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster hat das „Tumorsuppressor-Protein“ TSC1 untersucht und erstmals Einblicke in seine bisher unklare Funktionsweise gewonnen. Das Team hat einen neuen Mechanismus in einem zentralen zellulären Prozess identifiziert, der die Zellteilung und das Zellwachstum reguliert. Die Erkenntnisse können auch helfen, die Entstehung der Tuberösen Sklerose zu verstehen.

Mutationen betreffen einen „Kletten-Effekt“

Das TSC1-Protein bildet zusammen mit dem TSC2-Protein den TSC-Proteinkomplex. Dessen Aufgabe ist es, das Zellwachstum zu kontrollieren und damit auch das Entstehen von Tumoren zu unterdrücken, daher die Bezeichnung „Tumorsuppressor“. Welche Funktionen TSC1 dabei übernimmt, war bisher größtenteils unklar. Ebenso wenig bekannt war der Mechanismus, der bei der Entstehung der Erkrankung durch bestimmte Mutationen im TSC1-Gen betroffen ist.

Die Wissenschaftler fanden jetzt heraus, dass ein Teil des TSC1-Proteins, eine sogenannte Domäne, an Membranoberflächen der Lysosomen binden kann. Lysosomen sind kleine, von einer Membran umhüllte Bläschen im Inneren der Zelle, die Verdauungsenzyme enthalten. Auf ihrer Oberfläche liegen bestimmte Schaltstellen. Diese Schaltstellen sind für die Regulation des Zellwachstums wichtig. Das TSC1-Protein sorgt dafür, dass der gesamte TSC-Komplex an diese Schaltstellen gelangt und dort ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindert, indem es die Aktivität eines wichtigen Signalproteins – fachsprachlich „mTOR“ genannt – hemmt (die Abkürzung steht für „Mechanistic Target of Rapamycin“).

„TSC1 nutzt dabei eine Strategie, die an das Prinzip einer Klette erinnert“, erläutert Kümmel. Die einzelnen Häkchen der Klette binden schwach an einen Stoff, aber viele Haken zusammen sorgen für festen Halt.“ Die Studien zeigen, dass auch die einzelne Membranbindedomäne von TSC1 nur schwach bindet. Dadurch jedoch, dass es zu einer kontrollierten Zusammenlagerung von vielen TSC1-Molekülen kommt, wird die starke Bindung ermöglicht. „In der Membranbindedomäne kommen besonders häufig Mutationen vor. Wir gehen davon aus, dass sich ein Teil der pathogenen Effekte durch einen Verlust der korrekten Lokalisation des TSC-Komplexes nun erklären lässt“, unterstreicht Oeckinghaus.

Membranbestandteil reguliert Zellwachstum

Eine weitere Erkenntnis ist, dass die Beschaffenheit der Membranoberfläche die Funktionsweise des TSC-Komplexes beeinflussen kann – und somit auch die Wachstumsprozesse der Zelle. Genauer gesagt, identifizierte das Team einen speziellen Bestandteil der Membran: ein besonderes Lipid mit dem Namen Phosphatitylinisitol-3,5-bisphostphat (PI3,5P₂), das für die die Aktivität des TSC-Komplexes nötig ist. Je nachdem, wie häufig es auf der Membranoberfläche vorkommt, wirkt sich das unterschiedlich auf die Aktivität aus. „Da die Produktion und der Abbau dieses Lipids reguliert werden, eröffnet sich eine ganz neue Perspektive darauf, wie das Zellwachstum kontrolliert werden kann. Unsere Ergebnisse sind daher auch ein spannender Startpunkt für weiterführende Studien“, sagt Kümmel.

Originalpublikation:
Fitzian K et al. TSC1 binding to lysosomal PIPs is required for TSC complex translocation and mTORC1. Mol Cell 2021 Apr 30;S1097-2765(21)00324-5.