Früher Darmkrebs: Steiferes Kolongewebe könnte Hinweis auf erhöhtes Risiko sein

Eine erhöhte Steifigkeit des Dickdarms, bedingt durch chronische Entzündungen, könnte die Entstehung und die Progression von früh im Leben auftretendem Darmkrebs begünstigen.

Darauf lassen die Ergebnisse einer neuen Veröffentlichung im Journal „Advanced Science“ schließen. Sie könnten zu neuen Ansätzen für die Prävention und Behandlung bei dieser Form von Darmkrebs führen.

„Wir betrachten diese Studie als einen bedeutenden Fortschritt bei der Identifizierung von Risikopatienten für Darmkrebs, der früh im Leben auftritt, und für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden“, fasst Dr. Emina Huang, Professorin für Chirurgie in der Abteilung für Kolon- und Rektalchirurgie und stellvertretende Forschungsleiterin für Chirurgie am University of Texas (UT) Southwestern Medical Center (USA). Sie ist außerdem Professorin für Biomedizintechnik am dortigen Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. Das UT Southwestern Medical Center kooperierte bei dieser Studie mit Wissenschaftlern von der University of Texas at Dallas (auch USA).

„Dies ist die erste Studie, die die Schlüsselrolle biomechanischer Kräfte in der Pathogenese von früh auftretendem Darmkrebs hervorhebt“, betont Dr. Jacopo Ferruzzi, Assistenzprofessor für Bioingenieurwesen an der UT Dallas und für Biomedizintechnik an der UT Southwestern. „Unsere Beobachtungen sind über verschiedene Längenskalen hinweg konsistent und stellen einen Zusammenhang zwischen der Versteifung des Bindegewebes und veränderten biochemischen Signalwegen in Krebszellen her.“

Früher Darmkrebs: Ein wachsendes Problem

Darmkrebs, der nicht durch genetische Syndrome verursacht wird und im Durchschnitt mit über 50 Jahren auftritt, wird als sporadischer Darmkrebs bezeichnet. Die Inzidenz von sporadischem Darmkrebs (ohne genetische Prädisposition und mit einem Krankheitsbeginn im Alter von über 50 Jahren) und die damit verbundene Sterblichkeit sind in den vergangenen drei Jahrzehnten zurückgegangen. Gleichzeitig aber ist es im selben Zeitraum zu einem dramatischen Anstieg der Inzidenz von früh im Leben auftretendem Darmkrebs (vor dem 50. Lebensjahr) und der Mortalität in diesem Kontext gekommen. Früh auftretender Darmkrebs macht laut der Mitteilung des UT Southwestern Medical Center anlässlich der Publikation der neuen Studie mittlerweile etwa zwölf Prozent aller seit 2020 in den USA diagnostizierten Darmkrebsfälle aus.

Welche Ursache hinter diesem rasanten Anstieg steckt, ist unbekannt. Die meisten Studien zu diesem Thema haben sich auf Faktoren des Lebensstils, auf Übergewicht und auf Umwelteinflüsse konzentriert, die durch chronische Entzündungen im Darm möglicherweise Kolorektalkarzinome begünstigen könnten. Warum chronische Entzündungen jedoch zu früh auftretendem Darmkrebs führen, war bisher unklar.

Chronische Entzündung, Narbenbildung, erhöhte Gewebesteifigkeit – Krebs?

Studienautorin Huang erinnert daran, dass chronische Entzündungen Narbenbildung verursachen und so die Steifigkeit des Gewebes mit der Zeit zunehmen kann. Diese Steifigkeit sei bekanntermaßen ein Faktor in der Entstehung und der Progression einiger anderer Krebsarten, wie beispielsweise bei Brustkrebs und Pankreaskarzinomen. Die Forscherin und ihre Kollegen stellten sich daher die Frage, ob ein ähnliches Phänomen auch früh auftretenden Darmkrebs auslösen könnte. Sie untersuchten daher Darmgewebe von Patienten, die sich im William P. Clements University Hospital und Parkland Health einer Tumorresektion unterzogen hatten. 19 Proben (Tumorgewebe inklusive negativen Resektionsrändern) stammten von Personen, bei denen Darmkrebs in einem durchschnittlichen Alter aufgetreten war, weitere 14 Proben von Personen, die in vergleichsweise jungen Jahren daran erkrankt waren.

Tests ergaben, dass sowohl die Tumoren als auch das gesunde Gewebe in Proben von Patienten mit früh aufgetretenem Kolorektalkarzinom signifikant steifer waren als in Proben von Patienten, die im üblichen Durchschnittsalter erkrankt waren. Diese Ergebnisse deuten laut den Wissenschaftlern darauf hin, dass eine erhöhte Steifigkeit der Entwicklung eines früh aufgetretenen Kolorektalkarzinoms vorausgegangen sein könnte.

Auf der Suche nach der Ursache für diese erhöhte Steifigkeit nahm das Forschungsteam das Kollagen in beiden Probentypen genauer unter die Lupe. Sie stellten fest, dass das Kollagen in den Proben von früh aufgetretenen Kolorektalkarzinomen dichter, länger, reifer und genauer ausgerichtet war als in den Vergleichsproben. Diese Faktoren unterstreichen nach Ansicht der Wissenschaftler, wie wichtig die Narbenbildung im Gewebe bei frühem Darmkrebs ist.

Bestätigende Ergebnisse aus der Untersuchung der Genaktivität im resezierten Gewebe

Die Studienautoren verglichen auch die Genaktivität in den beiden Probentypen. Dabei beobachteten sie bei frühem Darmkrebs eine signifikante Zunahme der Expression von Genen, die mit dem Kollagenstoffwechsel, der Blutgefäßbildung und Entzündungen in Zusammenhang stehen. Dies bestärkte die Annahme der Forschenden, dass die Narbenbildung infolge chronischer Entzündungen für die Gewebesteifigkeit verantwortlich ist. Als wichtig erachten sie auch den von ihnen festgestellten Anstieg in einem molekularen Signalweg, der für die Mechanotransduktion verantwortlich ist. Dabei handelt es sich um einen Prozess, bei dem Zellen mechanische Kräfte in biochemische Signale umwandeln. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass Zellen in den Proben von frühem Darmkrebs ihr Verhalten in Abhängigkeit von der Steifigkeit ihrer Umgebung verändern könnten.

Es überrascht daher nicht, dass die Wissenschaftler bei der Kultivierung von Kolorektalkarzinom-Zell-Linien auf Substraten mit unterschiedlicher Steifigkeit feststellten, dass sich die Zellen auf steiferen Substraten schneller vermehrten. Auch dreidimensionale Organoidmodelle aus Darmkrebs-Zellen wuchsen auf steiferen Substraten rascher.

Laut Huang deuten diese Forschungsergebnisse darauf hin, dass eine steifere Umgebung die Entstehung und das Wachstum von Kolorektalkarzinomen bei Personen mit früh auftretender Erkrankung begünstigen könnte. Die Beobachtungen bestärken zudem die Annahme, dass die Unterbrechung der molekularen Signalwege der Mechanotransduktion in diesen Zellen die Entstehung und das Wachstum von Kolorektalkarzinomen stoppen oder sogar umkehren könnte. Diese Strategie wird derzeit für einige andere Krebsarten erforscht. Die Entwicklung diagnostischer Tests zur Beurteilung der Darmsteifigkeit könnte bei der Identifizierung von Personen mit einem erhöhten Risiko für frühen Darmkrebs helfen, fügt Huang hinzu.