Früher Machbarkeitsnachweis für Neoantigen-TCR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren

Eine neuartige Therapie mit nichtviralem präzisen T-Zell-Rezeptor(TCR)-Ersatz wurde erstmals bei Patienten mit soliden Tumoren getestet. Die Zeitschrift „Nature“ stellt eine unbearbeitete Version des Manuskripts zur Verfügung, um einen frühen Zugriff auf die Ergebnisse zu ermöglichen.

Die Wissenschaftler um Susan P. Foy entwickelten einen klinischen Ansatz, der auf der präzisen Genomeditierung mit CRISPR/Cas9 basiert: Sie schalteten die beiden endogenen TCR-Gene TCRα (TRAC) und TCRβ (TRBC) aus und fügten die beiden Ketten des Neoantigen-spezifischen TCR (neoTCR) in den TRAC-Locus ein.

Den Neoantigen-spezifischen TCR hatten sie aus patienteneigenen zirkulierenden T-Zellen isoliert, unter Verwendung einer personalisierten Bibliothek löslicher vorhergesagter Neoantigen-HLA-Fangreagenzien. Insgesamt 16 Patienten mit refraktären soliden Krebserkrankungen erhielten in einer klinischen Phase-1-Studie mit Zelldosis-Eskalation (First-in-Human) bis zu 3 unterschiedliche neoTCR-transgene Zellprodukte, die jeweils einen patientenspezifischen neoTCR exprimierten (NCT03970382).

Wie die Autoren schildern, hatte ein Patient ein Zytokinfreisetzungssyndrom von Grad 1 und eine Enzephalitis von Grad 3. Alle hatten die erwarteten Nebenwirkungen der lymphodepletierenden Chemotherapie.

Eine stabile Erkrankung zeigten 5 Patienten, die anderen 11 hingegen eine Progression als bestes Ansprechen auf die Therapie. Laut einem weiteren Nature-Artikel könnte dies an der geringen Zahl der eingesetzten Zellen liegen, da die aktuelle Studie zunächst der Abklärung der Sicherheit dienen sollte. „Wir müssen beim nächsten Mal einfach härter zuschlagen“, wird Studienautor Prof. Antoni Ribas zitiert. Die Autoren konnten NeoTCR-transgene T-Zellen in Tumorbiopsien nach der Infusion in höherer Häufigkeit nachweisen als native TCRs vor der Infusion.

Diese Studie demonstriere die Machbarkeit der Isolierung und Klonierung mehrerer TCRs, die mutationsbedingte Neoantigene erkennen, das gleichzeitige Knock-out des endogenen TCR und das Knock-in der neoTCRs durch einstufige, nichtvirale präzise Genom-Editierung, die Herstellung von neoTCR-konstruierten T-Zellen in klinischer Qualität, die Sicherheit der Infusion von bis zu drei geneditierten neoTCR-T-Zellprodukten und die Fähigkeit der transgenen T-Zellen, zu den Tumoren der Patienten zu gelangen, bilanziert das Team.