Gegen Alzheimer: Das Gehirn in Balance halten

Noch gibt es keine erfolgreiche Therapie zur Heilung von Alzheimererkrankungen. Es gibt jedoch Untersuchungen dazu, welche Eiweiße dem Gehirn schaden und welche es schützen. Ein Forscherteam um Heather C. Rice aus England und Belgien hat sich Eiweißfragmente mit positiver Wirkung auf die Nervenzellen unseres Gehirns genauer angeschaut.

Das in der Alzheimerforschung prominenteste Molekül ist das β-Amyloid-Peptid (Aβ). Es entsteht aus dem Vorläuferprotein oder Amyloid-Precursor-Protein (APP). Dieses Schlüsselprotein lässt sich fallweise in mehrere Produkte aufspalten, z.B. Aβ oder APPsα. Beide schließen sich aus, es wird also entweder das eine oder das andere Spaltprodukt gebildet. Rice und Kollegen untersuchten, woran sich APPsα bindet und welche Wirkung es entfaltet. Als Zielstrukturen fanden die Wissenschaftler die Rezeptoren GABABR1α und GABABR2, über die  das Proteinfragment die Aktivität von Synapsen reguliert. “Anders ausgedrückt: Es kümmert sich darum, dass die Nervenzellen nicht überreagieren und hyperaktiv werden. Läuft das Gleichgewicht aus dem Ruder, schadet das dem Gehirn”, erklärte Prof. Martin Korte, Neurobiologe am Institut für Zoologie der Technischen Universität Braunschweig, der einen Kommentar zur Studie von Rice et al. verfasst hat.

Gemeinsam mit Kollegen der Universität Heidelberg hatte Korte zuvor einen anderen Rezeptor (α7-nAChR) gefunden. Wird dieser durch APPsα aktiviert, unterstützt er das Lernen: Diese sogenannte „synaptische Veränderbarkeit“ ist Voraussetzung für das Lernen.

Um die Spaltprozesse des Schlüsselproteins APP so lenken, dass keine schädliches Peptid entsteht, muss nach Ansicht von Korte zunächst analysiert werden, welche Signalmoleküle für die Spaltung von APP in APPsα (unterstützt Funktion von Nervenzellen) oder Aβ (verschleißt Nervenzellen) verantwortlich sind. “Vielleicht sind es aber auch Lebensumstände wie Rauchen oder Sport, die Einfluss auf diesen Spaltprozess haben. Spielen vielleicht Entzündungen im Körper eine Rolle oder kann es eine immunologische Reaktion sein? Eine der nächsten Arbeitsschritte zielt auf die Beantwortung der Frage: Was macht Aβ so toxisch?“, erklärte Korte.

Perspektiven, aus den neuen Erkenntnissen Therapien oder Medikamenten abzuleiten, sieht Korte beispielsweise in der Entwicklung eines Inhibitors, der die Produktion des schädigenden Aβ verhindert. “Oder man stärkt die Signalempfänger bzw. Rezeptoren. Geht man davon aus, dass bei einer Alzheimererkrankung mehr Aβ produziert wird und es gleichzeitig zu einer APPsα-Reduktion kommt, müsste der Gegenspieler des Aβ mobilisiert werden: Es sind also auch Wirkstoffe denkbar, die wie APPsα wirken und die Aktivität der Nervenzellen in Balance halten sowie Lern- und Gedächtnisprozesse unterstützen”, sagte Korte.

Originalpublikationen:
H. C. Rice H. C. et al.: Secreted amyloid-β precursor protein functions as a GABABR1a ligand to modulate synaptic transmission. Science 2019;363,eaao4827.
Korte M.:Neuronal function of Alzheimer’s protein. Science 2019;363(6423):123-124.