Gehirnorganoide geben Einblick in Fehlbildungen kortikaler Entwicklung

Eine Studie des Hector Instituts für Translationale Hirnforschung am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit zeigt, dass humane Gehirnorganoide neue Einblicke in die Entwicklung des Gehirns und damit verbundene Erkrankungen eröffnen.

Die menschliche Großhirnrinde ist eine komplex organisierte Struktur aus verschiedenen Schichten von Neuronen, welche zusätzlich Windungen und Furchen aufweisen. Die Entwicklung der menschlichen Großhirnrinde ist aufgrund ihrer Komplexität nach wie vor Teil intensiver Forschung. Fehlbildungen im Zusammenhang mit Defekten der menschlichen kortikalen Entwicklung können zu einer Desorganisation der Großhirnrinde mit schwerwiegenden Folgen wie Epilepsie und geistiger Beeinträchtigung führen.

Anhand von Gehirnorganoiden als Modell für die Entwicklung des menschlichen Gehirns untersuchten Wissenschaftler des Hector Instituts für Translationale Hirnforschung (HITBR) am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) in Mannheim, wie Mutationen im humanen Echinoderm microtubule-associated protein-like 1(EML1)-Gen bei Patienten zu schwerer Desorganisation der Großhirnrinde und vergrößertem Gehirn führen können. „Interessanterweise weisen von EML1-Patienten stammende Gehirnorganoide fehlplatzierte Vorläuferzellen und Neurone auf und rekapitulieren damit das, was im Gehirn von Patienten beobachtet wird“, erklärt Ammar Jabali, Doktorand und Erstautor der Studie. „Basierend darauf konnten wir die molekularen Veränderungen, die diesem Phänomen zugrunde liegen, untersuchen.“

Deplatzierte Vorläuferzellen weisen verändertes Verhalten und Genexpressionsmuster auf

Die Forscher um die HITBR-Gruppenleiterin Dr. Julia Ladewig stellten Gehirnorganoide aus Stammzellen her, die entweder von EML1-Patienten stammten oder aus Stammzellen, in denen sie das EML1-Gen mit sogenannten Genscheren ausschalteten. In Gehirnorganoiden organisieren sich die Zellen selbst – sehr ähnlich wie sie es während der embryonalen Gehirnentwicklung tun; Stammzellen teilen sich, ein Teil der Tochterzellen entwickelt sich zu Nervenzellen; diese wandern an bestimmte Orte, wo sie sich schließlich in neuronale Schaltkreise integrieren. Dies sind hochorganisierte Prozesse, die schließlich zu einem komplexen Gewebe führen.

Bei EML1-Patienten sind diese Prozesse gestört. „Wir konnten zeigen, dass die Vorläuferzellen Beeinträchtigungen in den primären Zilien aufweisen, einem Zellorganell, das wichtig ist, um die Vorläuferzellen an einer bestimmten Position zu verankern. Zusätzlich zeigten diese Zellen veränderte Teilungsmuster. Dadurch bewegen sie sich an Orte, wo sie nicht hingehören“, erklärt Ladewig. Weiterhin stellten die Forschenden anhand von Einzelzell-Genexpressionsanalysen fest, dass die deplatzierten Vorläuferzellen auch veränderte Genexpressionsmuster aufweisen. „Diese falsch positionierten Zellen, welche veränderte Genexpressionssignaturen aufweisen, können nicht in gesunden, von Kontrollen stammenden Gehirnorganoiden gefunden werden. Diese Ergebnisse unterstützen die Idee, dass Organoide zum Verständnis der normalen und abnormalen Entwicklung des menschlichen Gehirns beitragen können“, sagt Prof. Philipp Koch, Leiter des HITBR.

Hippo-Signalweg als Schlüsselfaktor für massives Wachstum

Um zu verstehen, wie sich die fehlplatzierten Zellen vervielfältigen, untersuchte die Arbeitsgruppe um Ladewig mögliche betroffene Signalwege. „Basierend auf der jüngsten wissenschaftlichen Literatur wurde der Hippo-Signalweg – ein konservierter Signalweg, der die Zellteilung und das Organwachstum steuert – zu einem vielversprechenden Kandidaten, der ein Schlüsselfaktor für die beobachtete massive Expansion ist“, erklärt Ammar Jabali, Doktorand und Erstautor der Studie. Tatsächlich konnten die Forscher am HITBR den Hippo-Weg modulieren und dadurch die phänotypischen Veränderungen in den EML1-defizienten Gehirnorganoiden abmildern, womit sie der gesunden Entwicklung näherkamen.

Die Wissenschaftler betonen, dass diese Studie helfen könne, grundlegende Aspekte der menschlichen Gehirnentwicklung zu verstehen und insbesondere, welche Signalwege bei EML1-Patienten betroffen sind. Dies könnte helfen, langfristig neue Behandlungsmöglichkeiten für Erkrankungen im Zusammenhang mit kortikalen Defekten zu identifizieren.