Gehirntumore aus der Petrischale

Forscher des Instituts für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (IMBA) haben ein neuartiges Modellsystem für Hirntumoren entwickelt, um die Wirkung von Krebsgenen gezielt zu erforschen und Krebs-Medikamente zu testen.

Gehirntumoren werden durch eine Vielzahl verschiedener Mutationen in Kombination mit äußeren Faktoren ausgelöst. In den letzten Jahren haben riesige Krebsgenom-Sequenzierungsprojekte Tausende von Mutationen katalogisiert, die in Patiententumoren gefunden wurden. Bis dato fehlte allerdings ein geeignetes Modell, um die Wirkung dieser Mutationen im menschlichen Gehirn zu erforschen.

Die Forschungsgruppe um Jürgen Knoblich hat nun ein neues Modellsystem für Hirntumoren entwickelt. Das Novum: Die neue Technologie erlaubt es den Forschern, den Prozess der Krebsentstehung im Gehirn nun in der Petrischale nachzuspielen. Die Forsche können dadurch praktisch dabei zusehen, wie dem Organoid ein Tumor wächst.

Neues Modellsystem für die Krebsforschung

“Diese kleinen Organoide reproduzieren einzigartige Aspekte des menschlichen Gehirns detailgetreu, wie seine verschiedenen Zelltypen und Entwicklungsstadien. Sie erlauben uns daher, die Art und Weise, wie Tumoren entstehen, nachzuvollziehen und bieten ein System, um neue Therapien zu erproben,“ so Knoblich, Interimistischer Wissenschaftlicher Direktor am IMBA.

Mutationen sind genetischen Defekte, die durch natürliche Fehler beim Kopieren von DNA oder durch die Aktivität von Krebsgenen entstehen oder andere Ursachen haben. Sie lösen bei gesunden Zellen schwerwiegende Veränderungen aus, die dazu führen, dass sie außer Kontrolle geraten und sich erstaunlich schnell teilen. Doch jedes Mal, wenn sich eine solche Zelle teilt, kann sie neue Mutationen erzeugen, was die WissenschaftlerInnen vor ein Rätsel stellt. “Einige dieser Mutationen sind Triebkräfte in Tumoren, sie entscheiden, ob Krebs entstehen wird”, sagt Shan Bian, Erstautor der Studie, “andere sind einfach Nebenwirkungen. Diese unterschiedlichen Mutationen in menschlichem Gewebe gezielt zu erfassen, war bis dato ein Problem.”

Mutationen kartieren und Medikamente testen

Mithilfe moderner Genom-Editing Systeme wie etwa CRISPR / Cas9 und sogenannter Sleeping Beauty Transposons wollen die Wissenschaftler bestimmte Mutationen genau unter die Lupe nehmen, um festzustellen, ob der jeweilige Gendefekt auch für das langfristige Überleben des Tumors essenziell ist. Denn jede genetische Veränderung, die dazu führt, dass der Tumor schrumpft oder verschwindet, könnte ein guter Kandidat für zukünftige Therapien sein.

Die Wissenschaftler haben dieses Prinzip bereits mit einem Medikament namens Afatinib getestet, das derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Glioblastomen eingesetzt wird. Sie fanden heraus, dass nach 40 Tagen Verabreichung des Medikaments die Anzahl der Tumorzellen in jenen zwei Mutationskombinationen signifikant zurückging, in denen ein Molekül namens EGFR überexprimiert wird – denn Afatinib hemmt EGFR. Die Forscher wiederholten das Experiment mit vier zusätzlichen Wirkstoffen, die EGFR hemmen und derzeit in Therapien zum Einsatz kommen. Während ein Medikament namens Erlotinib die Anzahl der Tumorzellen signifikant reduzierte, waren die Effekte anderer Wirkstoffe minimal.

“Diese Ergebnisse zeigen, dass Gehirn-Organoide auch einen erheblichen Nutzen für die Krebsforschung beziehungsweise die öffentliche Gesundheit haben. Vor allem, weil es nun möglich ist, Organoide von Patienten mit Gehirntumoren herzustellen und daran die Wirksamkeit verschiedener Therapie-Kombinationen zu testen”, sagte Knoblich. „Nun wäre es ein wichtiger Schritt, weitere klinische Partnerschaften zu fördern. Wir sind davon überzeugt, dass unsere Modelle in Zukunft Anhaltspunkte für die klinische Behandlung von Hirntumoren liefern könnten.“

Originalpublikation:
Bian S et al.: Genetically engineered cerebral organoids model brain tumor formation.
Nature Methods, 23. Juli 2018