195 gemeinsame Genloci verbinden Schizophrenie und Osteoporose

Eine mehrstufige Genomanalyse von chinesischen Wissenschaftlern identifiziert 195 Genloci, die Schizophrenie und Osteoporose – und damit psychiatrische und Skeletterkrankungen – miteinander verbinden.

Eine umfassende genetische Untersuchung unter der Leitung von Dr. Feng Liu am Tianjin Medical University General Hospital (China) hat auffällige molekulare Zusammenhänge zwischen Schizophrenie und Knochengesundheit aufgedeckt. Dabei identifizierten die Forschenden 195 gemeinsame genetische Loci, die erklären könnten, warum Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen ein erhöhtes Frakturrisiko aufweisen. Die in „Genomic Psychiatry“ veröffentlichte Studie analysierte Genomdaten von über einer halben Million Personen und zeigt, dass diese scheinbar unabhängigen Erkrankungen auf molekularer Ebene überlappende biologische Wege aufweisen.

Patienten mit Schizophrenie erkranken deutlich häufiger an Osteoporose als die Allgemeinbevölkerung, während bislang genetische Erklärungen für dieses Muster fehlten. Mit der Zuordnung von 1.376 protein-codierenden Genen zu den gemeinsamen Risikoregionen liegt nun ein molekularer Fahrplan vor, der zukünftige präventive Strategien für besonders gefährdete psychiatrische Patienten unterstützen könnte.

Die wissenschaftliche Fragestellung

Warum eine Störung von Denken und Wahrnehmung genetische Wurzeln mit einer Erkrankung der Knochenfragilität teilt, beschäftigt die Forschung seit Jahrzehnten. Epidemiologische Studien zeigen konsistent, dass Menschen mit Schizophrenie eine geringere Knochendichte aufweisen und häufiger Frakturen erleiden als vergleichbare Kontrollpersonen. Vitamin-D-Mangel, Stoffwechselstörungen und antipsychotische Medikamente wurden als Einflussfaktoren diskutiert, reichen jedoch als Erklärung nicht aus.

Sowohl Schizophrenie als auch Osteoporose sind hochgradig erblich und werden jeweils durch Tausende genetischer Varianten beeinflusst. Überschneiden sich diese Varianten, deutet dies auf gemeinsame biologische Grundlagen hin, die über Umweltfaktoren oder medikamentöse Nebenwirkungen hinausgehen. Frühere Analysen lieferten jedoch uneinheitliche Ergebnisse, da Standardmethoden vor allem globale Durchschnittseffekte erfassen und regionale genetische Überlappungen übersehen können.

Ein kombinierter Ansatz der Genomanalyse

Das Team um Liu kombinierte drei komplementäre genomische Methoden, um genetische Überschneidungen auf unterschiedlichen Ebenen zu analysieren. MiXeR diente der Erfassung globaler polygenetischer Überlappungen, LAVA der Analyse lokaler genetischer Korrelationen in spezifischen chromosomalen Regionen. Ergänzend identifizierte ein kombiniertes False-Discovery-Rate-Verfahren einzelne Varianten, die beiden Erkrankungen gemeinsam zugeordnet sind.

Die Schizophrenie-Daten stammten aus einer Studie des Psychiatric Genomics Consortium mit 130.644 Personen. Die osteoporosebezogenen Analysen umfassten sechs Phänotypen aus Kohorten mit 8.143 bis 426.824 Teilnehmenden. Die Knochendichte wurde an mehreren Skelettregionen gemessen, darunter Gesamtkörper, Lendenwirbelsäule, Femurhals, Unterarm und Ferse. Der mehrstufige Ansatz ermöglichte die Identifikation genetischer Überschneidungen unabhängig von der Effektrichtung einzelner Varianten.

Unerwartete Muster an verschiedenen Skelettregionen

Die genetische Überlappung erwies sich als stark regionsspezifisch. Die deutlichsten Zusammenhänge zeigten sich für die Knochenmineraldichte der Ferse. Auf globaler Ebene teilten Schizophrenie und Fersen-BMD 329 relevante Varianten, auf regionaler Ebene wurden 44 genomische Regionen identifiziert. Auf Variant-Ebene fanden sich 140 gemeinsame Loci, deutlich mehr als bei anderen Skelettregionen. Die Gesamtkörper-BMD zeigte 41 gemeinsame Loci, während für Lendenwirbelsäule und Femurhals nur wenige signifikante Überschneidungen festgestellt wurden.

Für die Unterarm-BMD konnten keine signifikanten gemeinsamen Loci identifiziert werden. Dies könnte auf die begrenzte Stichprobengröße dieser Analyse zurückzuführen sein, schließt jedoch eine schwächere genetische Assoziation nicht aus.

Zusätzliche Komplexität ergab sich aus den Effektrichtungen der gemeinsamen Varianten. Nur 21 bis 68 % zeigten übereinstimmende Effekte, was erklärt, warum frühere genomweite Korrelationsanalysen trotz erheblicher genetischer Überlappung nur moderate Zusammenhänge fanden.

Molekulare Mechanismen aufgeklärt

Die funktionelle Annotation der 195 gemeinsamen Loci ergab eine Zuordnung zu 1.376 protein-codierenden Genen, die nicht zufällig über biologische Signalwege verteilt sind. Enrichment-Analysen identifizierten 59 überrepräsentierte biologische Prozesse, insbesondere den Organonitrogenstoffwechsel, der sowohl für die Neurotransmittersynthese als auch für die Bildung von Knochenmatrixproteinen relevant ist.

Weitere angereicherte Prozesse betrafen die Entwicklung anatomischer Strukturen sowie regulatorische Signalwege, die zelluläres Verhalten über verschiedene Organsysteme hinweg koordinieren. Ob diese Überschneidungen kausale Mechanismen widerspiegeln oder statistische Assoziationen darstellen, bleibt offen. Die biologische Kohärenz spricht jedoch für funktionelle Relevanz.

Klinische Implikationen und Ausblick

Langfristig könnten genetische Risikoscores für die Knochengesundheit in die Betreuung von Schizophrenie-Patienten integriert werden. Hochrisikopatienten könnten frühzeitig überwacht und präventiv behandelt werden. Auch pharmakogenomische Aspekte bei der Auswahl antipsychotischer Medikamente erscheinen relevant.

Einschränkend ist zu beachten, dass alle analysierten Personen europäischer Abstammung waren und GWAS-Methoden keine seltenen Varianten oder komplexen Interaktionen erfassen. Dennoch liefern die Ergebnisse eine belastbare Grundlage für weiterführende Studien, etwa zur Kausalität einzelner Signalwege oder zur Entwicklung gezielter Präventionsstrategien.

Das Forschungsteam plant außerdem, die Analysen auf weitere psychiatrische Erkrankungen auszuweiten. Unterscheiden sich bipolare Störungen, Depressionen oder Autismus-Spektrum-Störungen in ihren genetischen Überschneidungen mit der Knochengesundheit? Eine umfassende Kartierung könnte zeigen, ob Schizophrenie einen Einzelfall darstellt oder ein allgemeines Muster reflektiert.

(lj/BIERMANN)

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