Gen-Defekt entschlüsselt – Erstmals weltweite Diagnosen möglich

Ein internationales Forscherteam hat die Ursachen einer schwerwiegenden Entwicklungsstörung entschlüsselt, von der vor allem Kinder und Jugendliche betroffen sind, und ebnet damit den Weg für neue, individuelle Therapien. 

Die Wissenschaft geht davon aus, dass weltweit bis zu 400 Millionen Menschen im Laufe ihres Lebens von genetischen Störungen betroffen sind. Auslöser solcher Störungen sind Gen-Mutationen, die vererbt werden oder auch spontan auftreten. Die im Studienfokus stehenden krankhaften Veränderungen im KCNN2-Gen auf Chromosom 5 führen bei Betroffenen zu folgenreichen Bewegungsstörungen. Sie leiden beispielsweise unter erheblichen Gleichgewichtsproblemen und unkontrollierbarem Zittern. Bei vielen kommen noch Störungen in der Entwicklung hinzu: Im Vergleich zu Gesunden können PatientInnen zum Beispiel erst spät sitzen oder gehen.

KCNN2 kodiert den kalziumaktivierten Kaliumkanal 2 (SK2) mit geringer Leitfähigkeit. Nagetiermodelle mit spontanen KCNN2-Mutationen zeigen abnorme Gang- und Bewegungsaktivität, Tremor und Gedächtnisdefizite, beim Menschen waren Krankheitsbilder im Zusammenhang mit KCNN2-Varianten bislang weitgehend unbekannt.

Mithilfe der Exom-Sequenzierung hatten die Forscher eine De-novo-KCNN2-Frameshift-Deletion bei einem Patienten mit Lernbehinderungen, zerebellärer Ataxie und Anomalien der weißen Substanz im Gehirn-MRT entschlüsselt. Daraufhin sammelten sie Daten von neun weiteren Patienten mit De-novo-KCNN2-Mutationen (eine Nonsense-, eine Spleiß-, sechs Missense-Mutationen und eine In-Frame-Deletion) sowie einer Familie mit einer Missense-Variante, die von der betroffenen Mutter vererbt worden war, und untersuchten mithilfe der Patch-Clamp-Technik den funktionellen Einfluss von sechs ausgewählten Varianten auf die Funktion des SK2-Kanals.

Bis auf eine führten alle Varianten zu einem Funktionsverlust der SK2-Kanäle. Patienten mit KCNN2-Mutationen wiesen eine motorische und sprachliche Entwicklungsverzögerung auf, die oft mit früh einsetzenden Bewegungsstörungen mit zerebellärer Ataxie und/oder extrapyramidalen Symptomen einherging.

„Durch unsere Beschreibung des neuartigen Syndroms können Genetiker endlich weltweit Erkrankte diagnostizieren“, sagt Dr. Christel Depienne, Professorin für Molekulargenetik neurogenetischer Entwicklungsstörungen, die am Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums Essen forscht und an der Studie beteiligt war.

Die Ergebnisse zeigen zudem, dass Störungen des Nervensystems und des Bewegungsapparates eine gemeinsame Erklärung zugrunde liegen könnte. Bei dem Forschungsprojekt kooperierten Teams aus den USA, Frankreich, Italien, Belgien und den Niederlanden.

Originalpublikation:
Mochel F et al. Variants in the SK2 channel gene (KCNN2) lead to dominant neurodevelopmental movement disorders. Brain, 27. November 2020.